Combinación de inhibidores de BCL-2 y mTOR para tratar el cáncer colorrectal con mutación en *PIK3CA*

Las mutaciones en *PIK3CA* ocurren en hasta el 18% de los cánceres colorectales y activan la señalización descendente de AKT y mTOR, lo que promueve la supervivencia celular, la proliferación y la resistencia a la apoptosis. A pesar del interés clínico, ningún inhibidor de la vía PI3K ha obtenido la aprobación de la FDA para el cáncer colorectal como terapia estándar de atención, y la resistencia a los inhibidores de PI3K/mTOR como agente único ha sido un obstáculo persistente en múltiples ensayos. El brazo Z1F del ensayo NCI-MATCH mostró una tasa de respuesta global de solo el 16% con copanlisib en monoterapia, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de estrategias de combinación eficaces.

Para identificar fármacos que potencien la actividad del copanlisib, los investigadores desarrollaron un novedoso ensayo de cribado farmacológico de alto rendimiento utilizando organoides de cáncer derivados de ratón (MDCOs) procedentes de ratones con mutaciones en <em>Apc/Pik3ca</em>. Se evaluaron 96 fármacos oncológicos con mecanismos de acción diversos, solos y en combinación con copanlisib (200 nmol/L). El cribado empleó múltiples métodos analíticos: cambio relativo en el diámetro de los organoides, un sistema de puntuación visual de respuesta, porcentaje de organoides eliminados por pocillo y comparación estadística frente a copanlisib en monoterapia. El navitoclax (ABT-263), un BH3-mimético que inhibe BCL-2, BCL-xL y BCL-w, emergió como el candidato principal en todos los criterios analíticos.

La combinación de navitoclax con inhibidores de PI3K/mTOR fue validada en un conjunto exhaustivo de modelos preclínicos. In vitro, la combinación aumentó significativamente la apoptosis (medida por caspasa-3/7 escindida) en líneas celulares y organoides de cáncer colorectal con mutación en <em>PIK3CA</em>, en comparación con cada agente por separado. In vivo, los modelos de xenoinjerto en ratón y los modelos de ratón genéticamente modificados tratados con navitoclax más dactolisib, sapanisertib o copanlisib mostraron una reducción tumoral significativamente mayor que con los agentes individuales, observándose inhibición del crecimiento tumoral y regresión en los grupos de combinación. La colonoscopia murina confirmó una menor oclusión luminal en los animales tratados.

Para determinar qué miembro de la familia BCL-2 impulsa la respuesta, los investigadores evaluaron inhibidores selectivos: venetoclax (específico de BCL-2) y WEHI-539 (específico de BCL-xL). La inhibición de BCL-xL reprodujo la potenciación observada con navitoclax, mientras que la inhibición de BCL-2 en solitario no lo hizo, lo que identifica a BCL-xL como la diana principal. Estudios realizados en organoides de cáncer derivados de pacientes (PDCOs) en un panel con perfiles de mutación variables respaldaron aún más estos hallazgos. De manera relevante, los PDCOs que albergaban mutaciones concurrentes en <em>KRAS</em> mostraron una sensibilidad reducida a la combinación, lo que sugiere que el estado de <em>KRAS</em> podría ser un biomarcador de resistencia.

Estos resultados proporcionan una sólida justificación mecanística y traslacional para combinar inhibidores de mTORC1/2 y BCL-xL en cánceres colorectales con mutación en <em>PIK3CA</em>. El estudio destaca el cribado de alto rendimiento basado en organoides como una herramienta poderosa para identificar terapias de combinación con aplicabilidad clínica, y apunta hacia los inhibidores selectivos de BCL-xL como potencialmente preferibles al navitoclax para evitar la toxicidad plaquetaria asociada a la diana.