Los fármacos GLP-1 orales para la obesidad están cada vez más cerca: así es como los científicos planean hacerlos funcionar

La obesidad afecta actualmente a más de mil millones de personas en todo el mundo, y se espera que su prevalencia se duplique en una década. Más allá del exceso de peso, la obesidad impulsa la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, la inflamación y la disfunción metabólica, lo que convierte a la farmacoterapia eficaz y accesible en una prioridad de salud pública de primer orden. Los agonistas del receptor GLP-1 han emergido como las herramientas farmacológicas más relevantes contra la obesidad en décadas; sin embargo, su dependencia actual de la inyección subcutánea representa una barrera significativa para su uso generalizado.

Esta revisión de la Universidad de Graz examina sistemáticamente todas las estrategias principales que se están explorando para lograr la biodisponibilidad oral del GLP-1 y sus análogos. El primer enfoque, y el más avanzado clínicamente, utiliza potenciadores de permeación: moléculas pequeñas que abren transitoriamente las uniones estrechas o alteran la fluidez de membrana para permitir que los péptidos crucen el epitelio intestinal. El SNAC (caprylato sódico de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]), el potenciador utilizado en el ya aprobado Rybelsus® (semaglutida oral para la DM2), actúa elevando localmente el pH gástrico y favoreciendo la absorción transcelular. Una nueva formulación de Rybelsus® aprobada en 2024 logra bioequivalencia con dosis más bajas de semaglutida (1,5–9 mg frente a 3–14 mg), lo que refleja un avance significativo en formulación. Otros potenciadores analizados incluyen ácidos grasos de cadena media, derivados de quitosano y sales biliares.

La segunda estrategia principal consiste en encapsular péptidos de GLP-1 en micro y nanopartículas —nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, liposomas, nanopartículas lipídicas sólidas y vesículas miméticas de exosomas— para proteger los péptidos de la proteólisis gastrointestinal y permitir una liberación controlada. La administración dirigida añade una capa adicional: los vehículos funcionalizados en superficie con ligandos para receptores intestinales (p. ej., FcRn, el transportador de vitamina B12, los transportadores de ácidos biliares) pueden transportar el péptido intacto a través del epitelio mediante transcitosis mediada por receptores, lo que mejora drásticamente la biodisponibilidad en modelos preclínicos.

La administración génica de GLP-1 representa un enfoque más disruptivo: vectores virales (AAV, adenovirus) o vehículos no virales (nanopartículas lipídicas que portan mRNA o DNA plasmídico) transfectan células intestinales o hepáticas para producir GLP-1 de forma endógena. De manera similar, se están desarrollando plataformas de microbioma diseñadas genéticamente —que utilizan Lactobacillus modificado u otras bacterias intestinales— para secretar de forma constitutiva análogos de GLP-1 directamente en la mucosa intestinal, con el potencial de proporcionar una terapia continua sin inyecciones.

La revisión aborda también el creciente panorama de agentes aprobados: liraglutida (Saxenda®), semaglutida (Wegovy®) y el agonista dual GLP-1/GIP tirzepatida (Mounjaro®/Zepbound®), que cuenta ahora con aprobación de la FDA para la apnea obstructiva del sueño. Los agonistas triples que actúan simultáneamente sobre los receptores de GLP-1, GIP y glucagón se encuentran en ensayos en fase avanzada. De manera destacada, los autores dedican atención a los riesgos de uso indebido —personas sanas que utilizan fármacos GLP-1 para perder peso con fines cosméticos— y a los efectos secundarios, entre ellos náuseas, riesgo de pancreatitis, pérdida de masa muscular y posibles efectos sobre las células C tiroideas, lo que subraya la necesidad de establecer salvaguardas adecuadas en la prescripción.