Los agonistas del receptor GLP-1 redefinen el tratamiento de la obesidad con indicaciones en expansión

La obesidad afecta al 16% de los adultos a nivel mundial y representa uno de los desafíos de salud pública más trascendentales de nuestra era. Los agonistas del receptor GLP-1 han transformado radicalmente el paradigma de tratamiento durante la última década, evolucionando de agentes reductores de glucosa para la diabetes tipo 2 a potentes terapias contra la obesidad, con un portafolio en expansión de indicaciones metabólicas y no metabólicas. Esta revisión narrativa de 2025, elaborada por investigadores de múltiples instituciones africanas y de Oriente Medio, sintetiza la evidencia actual en materia de eficacia, seguridad, adherencia, desarrollo de nuevos fármacos en investigación y equidad en salud.

Tres GLP-1RAs cuentan actualmente con aprobación de la FDA específicamente para la obesidad: liraglutida (aprobada en 2014), semaglutida (2021) y tirzepatida —un agonista dual GLP-1/GIP— aprobada en 2023. Su uso se sustenta en ensayos de referencia. El ensayo SCALE demostró una pérdida de peso media del 8,4% con liraglutida 3.0 mg frente al 2,8% del placebo a las 56 semanas. El ensayo STEP 5 mostró una pérdida de peso sostenida del 15,2% con semaglutida de administración semanal a las 104 semanas. SURMOUNT 4 reportó una reducción de peso media del 25,3% con tirzepatida a las 88 semanas, con un 89,5% de los participantes manteniendo al menos el 80% de su pérdida de peso inicial. Estos resultados representan un cambio sustancial respecto a las opciones farmacológicas anteriores.

El pipeline de fármacos en investigación es extenso. Orforglipron, un GLP-1RA no peptídico oral de administración diaria, logró una pérdida de peso considerable en un ensayo de fase 2 con un perfil de seguridad aceptable. Retatrutide, un agonista triple de los receptores GLP-1, GIP y glucagón, produjo una reducción de peso media de hasta el 17,5% a las 24 semanas en ensayos tempranos, al combinar los efectos de las incretinas con el gasto energético mediado por el glucagón. CagriSema (cagrilintida + semaglutida), mazdutide y survodutide también están avanzando en ensayos clínicos. Se espera que la semaglutida oral en dosis más altas y las formulaciones de acción ultraprolong­ada amplíen las opciones de administración oral. Para 2025, se proyecta que los GLP-1RAs reciban aprobación de la FDA para la enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).

La seguridad y la adherencia siguen siendo consideraciones importantes. Los efectos adversos más comunes son de tipo gastrointestinal —náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento— y suelen ser dosis-dependientes. Entre los riesgos menos frecuentes se incluyen la pancreatitis y, según las advertencias en recuadro negro de la FDA, el riesgo potencial de cáncer medular de tiroides (demostrado principalmente en modelos animales; la evidencia en humanos sigue siendo inconclusa). Las señales de suicidalidad provenientes de datos observacionales no han sido confirmadas causalmente por la revisión de la FDA. Los agentes de administración semanal (semaglutida, tirzepatida) muestran una mayor adherencia que la liraglutida diaria. No obstante, las tasas de persistencia en la vida real al año son bajas en toda la clase, impulsadas por los efectos secundarios, el costo y los problemas de desabastecimiento que han afectado tanto a la UE como a EE. UU. desde 2022.

Las preocupaciones sobre el acceso y la equidad ocupan un lugar central en las conclusiones de la revisión. Un aumento del 700% en el uso de GLP-1RAs entre pacientes no diabéticos en EE. UU. entre 2019 y 2023 ha generado presión sobre el suministro, limitando el acceso a pacientes con diabetes tipo 2 que dependen de estos medicamentos. La llegada de la liraglutida genérica y la evolución de los marcos de cobertura de seguros podrían reconfigurar la accesibilidad económica. Los autores abogan por integrar herramientas de salud digital e inteligencia artificial para personalizar la dosificación, mejorar la adherencia e identificar a los candidatos óptimos. Las prioridades de investigación futura incluyen mantener la pérdida de peso a largo plazo tras la interrupción del tratamiento, validar los efectos modificadores de la enfermedad en condiciones no metabólicas y garantizar la equidad en salud a nivel global.