Nuevo marco TRAC define qué pacientes eliminan el amiloide cerebral con la terapia de anticuerpos antiamiloide
Un grupo de trabajo de la Alzheimer's Association propone TRAC, una etiqueta basada en PET para describir la eliminación total o parcial del amiloide tras el tratamiento, con salvedades sobre lo que significa.
Resumen
Con la llegada al uso clínico de lecanemab, donanemab y aducanumab, un grupo de trabajo de la Alzheimer's Association propone un término común, aclaramiento de amiloide relacionado con el tratamiento (TRAC, por sus siglas en inglés), para los pacientes cuyas imágenes de PET de amiloide muestran una reducción del amiloide cerebral tras el tratamiento. El TRAC completo significa que el PET cae por debajo de un umbral de positividad. El TRAC parcial significa una disminución significativa que se mantiene por encima de dicho umbral. En los ensayos de fase 2/3, aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados con los anticuerpos aprobados alcanzaron el TRAC completo después de unos 18 meses. Los autores subrayan que el TRAC es un estado de biomarcador, no una cura ni un síndrome clínico. Puede revertirse si el amiloide se reacumula, y una prueba de imagen negativa no significa que la enfermedad de Alzheimer esté ausente. Los datos de autopsia son escasos, y los biomarcadores en fluidos no se normalizan por completo.
Resumen detallado
Los anticuerpos monoclonales anti-amiloide ya están aprobados y se usan en la práctica clínica, pero los ensayos emplearon términos y umbrales incoherentes para los pacientes cuyas PET de amiloide se volvieron negativas. Los clínicos y los investigadores necesitan un vocabulario común para orientar el manejo y diseñar futuros estudios. Un grupo de trabajo convocado por la Alzheimer's Association, formado por clínicos y científicos académicos, revisó la bibliografía y propuso uno.
El término propuesto es aclaramiento de amiloide relacionado con el tratamiento (TRAC, por sus siglas en inglés). Se aplica a las personas que (1) tenían depósito de amiloide confirmado por biomarcadores antes del tratamiento, (2) recibieron una terapia dirigida al amiloide y (3) tienen una prueba de seguimiento que muestra una normalización parcial o completa. Por ahora, el grupo respalda únicamente la PET de amiloide como prueba de seguimiento y destaca las medidas cuantitativas, como los Centiloides. El TRAC completo significa que la PET ha vuelto al rango negativo. El TRAC parcial significa una disminución significativa que permanece por encima del criterio de positividad, una categoría que antes no se notificaba de forma sistemática.
La revisión de los datos de los ensayos muestra tasas de TRAC completo en el seguimiento más largo de aproximadamente 27-28 % para gantenerumab, 31-48 % para aducanumab en dosis altas, 68 % para lecanemab en Clarity AD (<30 CL) y 68-76 % para donanemab (<24,1 CL). En TRAILBLAZER-ALZ 4, el 70 % de quienes recibieron donanemab alcanzó el TRAC completo a los 12 meses, frente al 22 % con aducanumab. Las dosis más altas, el tratamiento más prolongado y una menor cantidad de amiloide basal predijeron el TRAC completo; en un análisis, quienes lo alcanzaron en 24 semanas partían de unos 93 CL frente a 117 CL. Los marcadores en fluidos cambiaron menos que la PET: la p-tau217 plasmática descendió menos del 40 % y no se normalizó, lo que concuerda con el hallazgo de que estos fármacos no reducen la carga de tau medida por PET. Gantenerumab modificó los marcadores en fluidos de forma comparable a los fármacos aprobados, a pesar de un efecto más débil en la PET.
Los autores subrayan que el TRAC es un estado dinámico, definido por biomarcadores, y no una prueba neuropatológica ni una curación. Tras suspender donanemab, el amiloide volvió a acumularse a unos 3,4 CL/año, y los modelos sugieren una mediana de unos 3,9 años para superar el umbral. Una PET negativa tras el tratamiento no debe interpretarse como ausencia de enfermedad de Alzheimer, y las relaciones entre biomarcadores pueden diferir de las de la enfermedad no tratada.
La evidencia de autopsias es escasa. Ninguno de los casos tratados publicados mostró un aclaramiento completo de las placas, y ninguno tenía TRAC completo antes del fallecimiento. Los casos con aclaramiento parcial mostraron una morfología alterada de las placas, angiopatía amiloide persistente y cambios inflamatorios, en particular con ARIA. Se espera que el marco evolucione a medida que se acumulen biomarcadores en sangre, datos del mundo real y hallazgos de autopsias.
Hallazgos clave
- TRAC has two levels: full (PET drops below a positivity threshold) and partial (large reduction but still above threshold).
- About two-thirds of patients on approved antibodies reached full TRAC by around 18 months in phase 3 trials.
- In TRAILBLAZER-ALZ 4, 70% on donanemab reached full TRAC at 12 months versus 22% on aducanumab.
- Plasma p-tau217 falls under 40% on treatment and does not normalize, unlike amyloid-PET.
- After stopping donanemab, amyloid re-accumulated at about 3.4 CL/year, so TRAC status can be transient.
Metodología
Se trata de un marco de consenso y una revisión narrativa elaborados por un grupo de trabajo de expertos convocado por la Alzheimer's Association. Sintetiza datos publicados de ensayos clínicos (aducanumab, lecanemab, donanemab, gantenerumab), estudios de biomarcadores e informes publicados de casos de autopsia. No es una revisión sistemática ni un nuevo estudio empírico.
Limitaciones del estudio
Los umbrales de TRAC difieren entre los ensayos, y aún no se ha establecido el significado clínico de la TRAC completa frente a la parcial. Los datos de autopsias son muy limitados, no hay casos publicados con TRAC completa y escasean los datos sobre la reacumulación a largo plazo. Parte de la evidencia procede de datos no publicados o presentados en congresos, y el marco es un consenso de expertos que deberá revisarse.
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