El análisis de sangre para predecir la respuesta a fármacos contra el Alzheimer no logra reemplazar las exploraciones cerebrales

**Por qué importa:** El donanemab (Kisunla) es una de las dos únicas terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para la enfermedad de Alzheimer temprana, y actúa eliminando las placas de amiloide del cerebro. Confirmar que el amiloide se ha eliminado de forma suficiente —un umbral establecido en menos de 24,1 Centiloides— requiere actualmente una imagen PET de amiloide, que es costosa, de disponibilidad limitada y expone a los pacientes a radiación. Un biomarcador en sangre que pudiera confirmar de manera fiable la eliminación transformaría la práctica clínica, permitiendo un acceso más amplio y un seguimiento más sencillo.

**Qué se estudió:** Los investigadores analizaron datos del ensayo de fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, un estudio de referencia que incluyó a 1.736 participantes con EA sintomática temprana. Este subanálisis se centró en 830 participantes tratados con donanemab. El p-tau217 plasmático se midió mediante dos plataformas —un ensayo de espectrometría de masas de C2N Diagnostics y un inmunoensayo Roche Elecsys— en la línea base y en las semanas 24, 52 y 76, junto con imágenes PET de amiloide utilizando los trazadores florbetapir o florbetabeno convertidos a unidades Centiloides.

**Resultados clave:** A nivel grupal, el donanemab redujo significativamente tanto la carga de amiloide en PET como el p-tau217 plasmático, y ambas medidas se correlacionaron de forma moderada (correlación de Spearman). Sin embargo, al evaluar la precisión diagnóstica a nivel individual para detectar la eliminación de amiloide relacionada con el tratamiento (TRAC, definida como <24,1 CL), el p-tau217 tuvo un rendimiento deficiente. El área bajo la curva ROC (AUC) fue de solo 0,61 a las 52 semanas —apenas por encima del azar (0,50) y muy por debajo del ≥0,80 que habitualmente se requiere para la utilidad clínica de un biomarcador. El rendimiento no mejoró de forma significativa cuando el p-tau217 se combinó en un modelo multivariable con p-tau181, GFAP, NfL, edad y estado APOE ε4.

**Implicaciones:** Estos hallazgos indican que el p-tau217 plasmático, a pesar de ser un excelente biomarcador diagnóstico para detectar la presencia de patología de Alzheimer, no puede utilizarse actualmente para determinar si un paciente individual ha alcanzado una eliminación significativa de amiloide tras una terapia antiamiloide. La biología puede explicar esta brecha: el p-tau217 refleja tanto la fosforilación de tau impulsada por el amiloide como la carga establecida de ovillos de tau, que no se revierte con la misma rapidez ni de forma tan completa como la eliminación de las placas de amiloide. Los clínicos y los responsables de la cobertura sanitaria no pueden sustituir una extracción de sangre por una PET al tomar decisiones de interrupción del tratamiento con donanemab.

**Advertencias:** El estudio fue financiado por la industria (Eli Lilly, fabricante del donanemab), y todos los autores son empleados o colaboradores de Lilly. El umbral TRAC de 24,1 CL fue preespecificado, pero representa un contexto regulatorio y clínico específico; diferentes umbrales podrían arrojar AUC distintos. Los autores abogan por el desarrollo de nuevos biomarcadores plasmáticos específicos de placa —como los cocientes plasmáticos amiloide-beta 42/40 o los ensayos emergentes específicos de placa amiloide— que puedan reflejar de forma más directa la biología que mide la PET.