La neuroinflamación emerge como el tercer pilar impulsor de la enfermedad de Alzheimer

El Alzheimer sigue siendo el trastorno neurodegenerativo más prevalente a nivel mundial, aunque los tratamientos modificadores de la enfermedad han resultado difíciles de alcanzar. Si bien la hipótesis de la cascada amiloide y la patología tau han dominado la investigación durante décadas, esta exhaustiva revisión de 2026 sostiene que la neuroinflamación constituye un tercer pilar igualmente fundamental —y terapéuticamente tratable— en la patogénesis del Alzheimer.

La revisión disecciona sistemáticamente cómo el sistema inmunitario innato del cerebro, en particular la microglía y los astrocitos, modifica su comportamiento a lo largo de las distintas etapas de la enfermedad. En las fases tempranas del Alzheimer, la microglía adopta fenotipos neuroprotectores, eliminando el amiloide-β y los restos celulares dañados. Sin embargo, a medida que avanza la patología, la activación crónica impulsa a estas mismas células hacia estados neurotóxicos, liberando citocinas proinflamatorias (entre ellas TNF-α, IL-1β e IL-6) que amplifican la acumulación de amiloide y tau en un ciclo que se retroalimenta a sí mismo. Los astrocitos experimentan una transformación reactiva análoga, pasando de roles de soporte a convertirse en contribuyentes inflamatorios que comprometen la integridad sináptica.

Un mecanismo especialmente subestimado que destaca la revisión es la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE). A medida que la BHE se deteriora —proceso que la propia neuroinflamación acelera—, células inmunitarias periféricas, incluidos linfocitos T y monocitos, se infiltran en el sistema nervioso central, introduciendo señales inflamatorias sistémicas en el microentorno cerebral y sosteniendo aún más la cascada inflamatoria. La revisión también integra evidencia emergente que vincula directamente la señalización neuroinflamatoria con la propagación estereotipada de tau a lo largo de los circuitos neuronales, lo que sugiere que la inflamación facilita activamente la diseminación anatómica de la patología tau, en lugar de simplemente acompañarla.

En cuanto a los biomarcadores, la revisión evalúa la imagen TSPO-PET como método para visualizar la microglía activada in vivo, y el GFAP plasmático como marcador accesible de la reactividad astrocitaria. Ambos se valoran en términos de utilidad clínica con un reconocimiento honesto de sus limitaciones: la TSPO-PET está confundida por la señal vascular y la variabilidad del trazador, mientras que el GFAP plasmático carece de especificidad para el Alzheimer frente a otras afecciones neurológicas. TREM2, un receptor microglial que regula el umbral inflamatorio, emerge tanto como factor de riesgo genético como diana terapéutica prometedora, con variantes de pérdida de función (especialmente R47H) asociadas a un riesgo sustancialmente elevado de Alzheimer.

Las estrategias terapéuticas revisadas incluyen el agonismo de TREM2, la inhibición de la vía del complemento, el bloqueo de la señalización JAK-STAT y la reutilización de agentes antiinflamatorios existentes. La revisión destaca por su optimismo mesurado, distinguiendo cuidadosamente los sólidos hallazgos preclínicos de la evidencia clínica limitada y con frecuencia decepcionante disponible hasta la fecha. Entre los principales desafíos traslacionales identificados se encuentran la dificultad de programar las intervenciones de manera adecuada —los enfoques antiinflamatorios tempranos pueden perjudicar inadvertidamente la eliminación microglial beneficiosa— y la necesidad de estratificar a los pacientes según el endotipo neuroinflamatorio, en lugar de tratar el Alzheimer como una condición monolítica. Los autores concluyen que para materializar el potencial terapéutico de las estrategias dirigidas a la neuroinflamación será necesario definir ventanas de intervención específicas según la etapa de la enfermedad, mejorar la selección de pacientes guiada por biomarcadores y desarrollar combinaciones terapéuticas biológicamente racionales que aborden simultáneamente múltiples nodos patológicos.