La neuroinflamación impulsa el alzhéimer y el párkinson, y podría ser tratable

La enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson son los trastornos neurodegenerativos más frecuentes en todo el mundo, y su incidencia aumenta de forma pronunciada con la edad. Esta revisión, una actualización del trabajo de los autores de 2015, sostiene que la neuroinflamación es un amplificador clave de ambas enfermedades, aunque sigue sin demostrarse si es un iniciador primario. Sintetiza una década de avances, entre ellos el abandono de los modelos simples de microglía M1/M2 y de astrocitos A1/A2, la llegada de la secuenciación de RNA de célula única y el reconocimiento de un eje cuerpo-cerebro. Actualmente ninguna terapia actúa de forma específica sobre estos procesos inflamatorios.

En el plano central, la beta-amiloide, la tau hiperfosforilada y la alfa-sinucleína activan cada una la glía. En ratones 5xFAD, la activación microglial disminuyó con la ablación de PCSK9, y los ratones APP/PS1 muestran niveles elevados de IL-1β y TNF-α. La tau fibrilar parece actuar a través de la señalización TLR2/NF-κB, y la alfa-sinucleína mediante el inflamasoma NLRP3. El trasplante de microglía sensibilizada con oligómeros de amiloide en ratones de tipo silvestre produjo sinucleinopatía y tauopatía. Las proteínas también interactúan entre sí: la positividad de alfa-sinucleína se correlaciona con la tau fosforilada 181 en el LCR y con la carga de tau en la PET, y las placas de amiloide favorecen la propagación de la alfa-sinucleína, lo que sugiere un ciclo que se refuerza a sí mismo.

Las meninges surgen como una interfaz clave. Los modelos murinos de Alzheimer muestran una menor cobertura linfática meníngea y más linfocitos T y B en la duramadre. La disfunción linfática en ratones 5xFAD aumenta la expresión de genes microgliales como Apoe y Axl. En modelos de Parkinson, las fibrillas de alfa-sinucleína retrasan el drenaje meníngeo, y bloquear la salida linfática empeora la patología. Entre los desencadenantes periféricos se encuentra el LPS sistémico, que en animales exacerba la patología de amiloide y tau y la pérdida de neuronas dopaminérgicas. La epidemiología en humanos vincula la contaminación del aire, la artritis reumatoide, la exposición a la gripe en la infancia temprana, la hipertensión y la diabetes en la mediana edad, y la enfermedad inflamatoria intestinal con el riesgo de demencia o parkinsonismo, pero la causalidad no está demostrada.

Los ejes intestino-hígado-cerebro podrían actuar en parte a través de la barrera hematoencefálica. La disbiosis y la fuga de la barrera favorecen la translocación bacteriana, la señalización TLR4/NF-κB/MyD88 y la presencia de citocinas sistémicas. Los trasplantes fecales de ratones APP/PS1 indujeron déficits cognitivos y neuroinflamación en ratones de tipo silvestre, y los modelos de inducción intestinal muestran alfa-sinucleína o tau que se propagan desde las neuronas entéricas hasta el cerebro. Se destaca la inmunidad de tipo 2 como protectora: las ILC2 se acumulan en el plexo coroideo de cerebros envejecidos, el trasplante de ILC2 activadas rejuveneció cerebros de ratones envejecidos, y la IL-5 suprimió la neuroinflamación asociada a la edad. La IL-33 desplaza la microglía hacia un estado antiinflamatorio, aunque la evidencia específica en Parkinson es limitada.

Entre los sensores celulares, la scRNA-seq reveló la microglía asociada a la enfermedad (DAM), que reduce la expresión de P2ry12 y Cx3cr1 y aumenta la de Apoe, Lpl y Trem2 cerca de las placas. Trabajos posteriores sugieren que las DAM surgen de una proliferación excesiva que conduce a senescencia replicativa; impedir la proliferación temprana bloqueó la senescencia y la formación de DAM y redujo la patología amiloide. Los autores también destacan las células del linaje oligodendrocítico, incluido un eje PSAP-GPR37-IL6 en el Parkinson, y nuevas herramientas como la imagen glial y los organoides derivados de iPSC.

La principal salvedad es que la mayor parte de la evidencia mecanística procede de líneas celulares y modelos murinos. Los vínculos en humanos son en gran medida asociativos, el FMT no está demostrado como terapia y siguen abiertas cuestiones clave, como las diferencias entre las vías inflamatorias específicas de cada proteína en el Alzheimer y el Parkinson. Los autores concluyen que dirigirse con precisión a la neuroinflamación es una vía viable para modificar la enfermedad, pero que el momento y el tipo celular son determinantes.