La vacuna de neoantigenos activa de forma segura la inmunidad contra los cánceres del síndrome de Lynch

Lynch syndrome es uno de los síndromes hereditarios de cáncer más comunes, pero sigue estando enormemente infradiagnosticado y carece de opciones preventivas no quirúrgicas eficaces más allá de la aspirina en dosis elevadas. La vulnerabilidad molecular central en el síndrome de Lynch es que las mutaciones en la línea germinal de los genes de reparación de errores de emparejamiento (<i>MLH1</i>, <i>MSH2</i>/<i>EPCAM</i>, <i>MSH6</i>, <i>PMS2</i>) causan inestabilidad microsatélite, generando neoantígenos recurrentes de péptidos con cambio de marco de lectura (FSP) compartidos entre individuos y tipos tumorales. Estos neoantígenos compartidos representan una diana ideal para una vacuna preventiva disponible de forma estándar.

Nous-209 fue diseñado para explotar esta vulnerabilidad codificando 209 FSPs en dos vectores virales: un adenovirus de gran simio (GAd20) para la sensibilización y vaccinia Ankara modificada (MVA) para el refuerzo. Administrado por vía intramuscular con 8 semanas de separación, la estrategia heteróloga de sensibilización-refuerzo es reconocida por generar respuestas de células T potentes y duraderas. Este ensayo multicéntrico, abierto y de un solo brazo de fase 1b/2 (NCT05078866) incluyó a 45 portadores sanos del síndrome de Lynch entre noviembre de 2022 y noviembre de 2023, con criterios de valoración coprimarios de seguridad e inmunogenicidad.

La seguridad fue ejemplar. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la intervención. Los efectos secundarios más comunes fueron las reacciones en el lugar de inyección (91% de cualquier grado tras la sensibilización, 76% tras el refuerzo, sin grado 3) y la fatiga (80% de cualquier grado tras la sensibilización, 53% tras el refuerzo, 4% de grado 3). Este perfil favorable es fundamental para una vacuna preventiva en individuos por lo demás sanos.

Los resultados de inmunogenicidad fueron notables. Los 37 participantes evaluables (100%) generaron respuestas inmunitarias específicas frente a neoantígenos tras la vacunación. Las respuestas máximas promediaron aproximadamente 1.100 células formadoras de manchas de interferón-γ por millón de células mononucleares de sangre periférica —un nivel comparable o superior al observado en ensayos de vacunas terapéuticas contra el cáncer—. Se indujeron tanto células T CD4+ como CD8+, que reconocieron múltiples FSPs distintos. Los análisis de predicción péptido-HLA identificaron más de 100 FSPs inmunogénicos, y la actividad citotóxica fue confirmada in vitro. De manera destacada, el 85% de los participantes mantuvieron respuestas inmunitarias detectables al cabo de un año, lo que subraya su durabilidad. Los FSPs inmunogénicos se encontraron en conjuntos de datos independientes de lesiones precancerosas y cánceres colorrectales con inestabilidad microsatélite asociados al síndrome de Lynch, lo que respalda directamente su relevancia biológica.

Estos resultados posicionan a Nous-209 como una estrategia convincente de interceptación del cáncer para los portadores del síndrome de Lynch. Al sensibilizar la vigilancia inmunitaria frente a neoantígenos presentes en lesiones precancerosas tempranas, la vacuna podría permitir al sistema inmunitario eliminar tumores incipientes antes de que progresen clínicamente. El ensayo también establece la base para la cohorte 2, que evaluará la revacunación anual. Las advertencias incluyen el diseño de un solo brazo, la ausencia de un criterio de valoración de incidencia de cáncer en esta fase inicial, y la necesidad de un seguimiento más prolongado para determinar si las respuestas inmunitarias se traducen en una reducción de la carga de adenomas o del riesgo de cáncer.