La extirpación de los ganglios linfáticos del cuello altera la eliminación de desechos cerebrales y desencadena deterioro cognitivo

Los vasos linfáticos meníngeos transportan el líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial cerebral, junto con los desechos que contienen, hasta los ganglios linfáticos cervicales. Esta vía de drenaje se ha relacionado con el envejecimiento cerebral, la recuperación tras un ictus y la neurodegeneración. Sin embargo, los cirujanos extirpan de forma rutinaria estos ganglios en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y nunca se había examinado sistemáticamente el efecto sobre el cerebro. Este estudio de Neuron combina dos cohortes de pacientes con tres modelos en roedores para preguntar si la pérdida abrupta del drenaje linfático perjudica la cognición y el manejo de proteínas en el cerebro.

En la cohorte Einstein-Montefiore (2013-2023), 1035 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se sometieron a resección de ganglios cervicales. Alrededor del 17 % se sometió a linfadenectomía sin quimioterapia ni radioterapia, y el 10,2 % de ellos tuvo al menos dos años de seguimiento. Entre los pacientes menores de 65 años, el 18 % desarrolló deterioro cognitivo de leve a grave, frente a un riesgo publicado del 4-6 % para la misma edad. Entre los de 65 años o más, lo desarrolló el 25 %, frente a un 10-22 % descrito. Se excluyó a los pacientes con eventos vasculares.

Una segunda cohorte de la Universidad Técnica de Múnich incluyó a 619 pacientes. De ellos, 190 se sometieron a linfadenectomía sin quimiorradioterapia, y 59 tenían resonancias magnéticas previas y varias posteriores a la operación durante un máximo de seis años. Un neurorradiólogo midió el ensanchamiento del asta temporal, un indicador indirecto de la pérdida de tejido temporal medial e hipocampal. Tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades, la disección bilateral produjo un ensanchamiento más rápido que la unilateral (p<0,001). La tasa fue del 17 % ± 2,7 EEM frente al 4,2 % ± 2,9 EEM, y la tasa unilateral se asemejó a las normas para la misma edad.

Para explorar el mecanismo, los autores ligaron los vasos linfáticos aferentes al ganglio cervical profundo en ratones y los cauterizaron en ratas, con controles simulados (sham) y naïve, y tomaron muestras de tejido al mes. El líquido cefalorraquídeo de los ratones con ligadura mostró una síntesis de novo de NAD+ aumentada, una vía de las pentosas fosfato activada y más acilcarnitinas de cadena corta. También mostró más glutamato, cisteína, glicina, glutatión y disulfuro de glutatión, y más ATP, ADP, AMP, calreticulina y S100 extracelulares. La proteómica de 729 proteínas halló 153 alteradas (111 aumentadas, 42 disminuidas; FDR<0,05), y el ELISA mostró más IL-1b, GM-CSF, CXCL2 y CCL3. Las ratas mostraron un perfil comparable.

La proteómica del hipocampo identificó 72 proteínas con expresión diferencial que apuntaban a disfunción mitocondrial, alteración de la sinaptogénesis y neuroinflamación. La carbonilación de proteínas aumentó, aunque la tinción con rojo Congo y la de oligómeros no mostraron macroagregados. El fraccionamiento por flujo de campo aisló microagregados que constituían el 8 ± 2 % del proteoma inyectado en los ratones con ligadura, frente a menos del 1 % en los sham. Eran redondos y amorfos, a diferencia de las fibrillas del Alzheimer. De las 880 proteínas identificadas, el 78 % fue entre 2 y 33 veces más abundante tras la ligadura. Más del 70 % se asignó a mitocondrias presinápticas, incluidos los cinco complejos de la fosforilación oxidativa, junto con las sinapsinas I y II. Tau, α-sinucleína y beta-amiloide estaban presentes en recuentos bajos. La mayoría de las proteínas obtuvo puntuaciones bajas en el predictor de amiloide ANuPP (el 71,4 % por debajo de 200), pero altas en Zagg, TANGO y GAP, y mostraron carbonilación, glicación, aductos de 4-hidroxinonenal y ubiquitinación cerca de zonas críticas de agregación.

De manera crucial, los ratones con atrofia linfática meníngea gradual por AAV-sR3 (trampa de VEGF-C/D) no mostraron cambios destacados en el proteoma del hipocampo en más de 5000 proteínas. Esto sugiere que la brusquedad importa, o que con el tiempo se desarrollan vías de drenaje compensatorias. Los resultados señalan a las mitocondrias presinápticas como un sitio vulnerable al daño oxidativo provocado por los desechos. Entre las limitaciones figuran que los datos de los pacientes son retrospectivos y observacionales y se compararon con tasas poblacionales publicadas en lugar de con controles emparejados, que los grupos de roedores eran pequeños y que existe un contraste entre la ligadura quirúrgica y el contexto clínico.