Los mecanopotenciadores del DNA permiten a las células detectar la rigidez de los tejidos y podrían ofrecer una vía para controlar la fibrosis

Las señales mecánicas, como la rigidez de la matriz extracelular, influyen en el comportamiento celular y participan en el envejecimiento, la fibrosis, la formación de tumores y la aterosclerosis. Aún no se comprende del todo cómo estas señales remodelan la actividad del DNA regulador. Este estudio, publicado en Science, combinó el perfilado del epigenoma, la edición epigenética y el cribado con CRISPR para identificar elementos reguladores que responden a estímulos mecánicos, denominados mecanopotenciadores (mechanoenhancers).

Los investigadores cultivaron fibroblastos primarios humanos de prepucio neonatal (HFF) y células epiteliales de pulmón derivadas de tumor A549 durante 20 horas sobre hidrogeles blandos (1 kPa) o rígidos (50 kPa), así como sobre plástico de cultivo de tejidos. La secuenciación de RNA (RNA-seq) identificó 4.009 genes con expresión diferencial en los HFF y 221 en las células A549, con 76 compartidos. Entre los genes compartidos figuraban genes canónicos asociados a YAP/TAZ, como *CYR61*, *CTGF* y *ANKRD1*, que estaban sobrerregulados en los materiales más rígidos. Alrededor del 23 % de los picos de cromatina accesible en los HFF y el 15 % en las células A549 diferían entre los hidrogeles blandos y rígidos, con una distribución equitativa a favor de cada condición de rigidez.

Los análisis de motivos y de huellas (footprinting) apuntaron a una interacción de factores de transcripción dependiente de la rigidez. Los motivos TEAD mostraron una mayor unión de proteínas en los hidrogeles rígidos en ambos tipos celulares; los motivos de la familia CEBP se unían preferentemente en los hidrogeles blandos en los HFF. El análisis HiCAR en los HFF sugirió que los contactos de cromatina de largo alcance podrían contribuir a los cambios transcripcionales dependientes de la rigidez. Sin embargo, la accesibilidad diferencial por sí sola no demuestra que cada región con respuesta sea un potenciador funcional.

Las pruebas funcionales identificaron un potenciador con respuesta mecánica situado aproximadamente 14 kb corriente arriba de *FZD2*, que se activa en materiales más rígidos. Los investigadores también estudiaron la regulación de *MYH9*, que codifica la miosina IIA no muscular y mostró una expresión dependiente de la rigidez en los HFF. Un cribado de interferencia con CRISPR se dirigió a 114 regiones accesibles alrededor de *MYH9* mediante 5.192 RNA guía. El extracto proporcionado termina mientras se describe este cribado, por lo que aquí no se pueden evaluar sus resultados de validación posteriores.

El resumen indica que los mecanopotenciadores regulan funciones como la apoptosis, la mecanotransducción, la proliferación y la migración. Editar estos elementos en materiales rígidos ajustó la expresión génica hacia los niveles observados en materiales más blandos. En fibroblastos pulmonares de donantes sanos y con fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la edición redujo las respuestas transcripcionales mediadas por la rigidez e impidió la activación de genes asociados con la transición de fibroblasto a miofibroblasto. Estos hallazgos respaldan una posible estrategia para abordar enfermedades de origen mecánico, pero el material proporcionado no establece la eficacia clínica, los efectos a largo plazo en el tejido ni la superioridad frente a los inhibidores de vías.