Las Células Envejecidas Pierden la Capacidad de Detectar y Responder al Estrés Mecánico por Cambios en la Cromatina

Cada célula integra continuamente fuerzas mecánicas y señales bioquímicas provenientes de su entorno. A medida que envejecemos, la capacidad de generar respuestas adecuadas a estas señales se deteriora, aunque la razón molecular subyacente ha permanecido esquiva. Este estudio propone y pone a prueba una respuesta convincente: los cambios relacionados con la edad en la accesibilidad de la cromatina reprograman de manera fundamental cómo las células filtran y responden a las señales ambientales.

El equipo de investigación, integrado por científicos de ETH Zurich y el Broad Institute, embebió fibroblastos dérmicos humanos de un donante de 10 años (joven) y de un donante de 75 años (mayor) en geles de colágeno 3D. Aplicaron tensión mecánica mediante un anillo de vidrio que impedía la contracción del gel, y también estimularon las células con TGF-β, tanto por separado como en combinación. Las respuestas se midieron mediante RNA-seq masivo, ATAC-seq para la accesibilidad de la cromatina, inmunofluorescencia para modificaciones de histonas y marcadores proteicos, y análisis morfométrico nuclear.

Los fibroblastos jóvenes mostraron una respuesta sinérgica en la expresión génica cuando se expusieron a la combinación de tensión mecánica y TGF-β —regulando al alza más genes que cualquiera de los estímulos por separado, principalmente en las vías de organización de la matriz extracelular y de señalización de TGF-β. Los fibroblastos de mayor edad no lograron producir esta sinergia en absoluto; sus respuestas a los estímulos combinados fueron atenuadas o divergentes respecto a las de cada estímulo por separado. Esto no se debió simplemente a la viabilidad celular: las células envejecidas permanecieron contráctiles y metabólicamente activas, pero parecían estar «bloqueadas» en un estado que no permitía la integración adaptativa de ambas señales.

El perfil de accesibilidad de la cromatina reveló que el envejecimiento provoca cambios generalizados en qué regiones reguladoras del genoma están abiertas y accesibles para los factores de transcripción. Se identificó al complejo de factores de transcripción AP-1 (incluido JUNB) como un regulador clave de la remodelación de la cromatina en respuesta al TGF-β, y su actividad estaba notablemente alterada con el envejecimiento. La interrupción farmacológica de AP-1 impidió que JUNB fuera reclutado hacia la maquinaria de iniciación de la transcripción, bloqueando así la activación de los fibroblastos. Otros factores de transcripción específicos del envejecimiento con actividad de unión diferencial aportaron capas adicionales de regulación divergente.

La morfología nuclear también difirió de manera significativa entre los grupos de edad: las células envejecidas conservaron su forma nuclear y el estado de modificación de histonas incluso después de liberar la tensión mecánica, mientras que las células jóvenes remodelaron sus núcleos de forma dinámica. Esta memoria mecánica en las células envejecidas parece reflejar su paisaje de cromatina rigidificado.

Las implicaciones son relevantes para la cicatrización de heridas, la fibrosis y la homeostasis tisular —procesos que dependen todos de que los fibroblastos interpreten correctamente las señales mecánicas y bioquímicas—. La identificación de AP-1 y sus proteínas asociadas como dianas terapéuticas ofrece una estrategia factible para restaurar la capacidad de respuesta mecanoquímica juvenil en los tejidos envejecidos.