Los niveles bajos de Klotho casi duplican el riesgo de enfermedades cardíacas y fracturas en pacientes en diálisis

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en hemodiálisis presentan tasas extraordinariamente elevadas de muerte cardiovascular, fracturas óseas y mortalidad general. La proteína supresora del envejecimiento Klotho, secretada principalmente por los riñones, cae en picado en los pacientes en diálisis; sin embargo, no estaba claro si los niveles circulantes más bajos de Klotho soluble (sKlotho) predicen de forma independiente estos resultados clínicos relevantes en cohortes de gran tamaño, especialmente al considerar los niveles de FGF23.

Este estudio de cohorte prospectivo multicéntrico incluyó a 1.241 pacientes estables en hemodiálisis procedentes de 15 instituciones de Japón. Las muestras de sangre basales se recogieron entre mayo de 2011 y marzo de 2012, y los pacientes fueron seguidos hasta junio de 2016 (seguimiento medio: 39 meses). El sKlotho sérico se midió mediante ELISA sándwich y se dividió en cuartiles: Q1 (<249 pg/ml), Q2 (249–326), Q3 (326–434) y Q4 (≥434 pg/ml). El sKlotho mediano fue de 325,6 pg/ml. Los resultados primarios fueron eventos cardiovasculares mayores; los resultados secundarios fueron fracturas clínicas y mortalidad por todas las causas. Se emplearon modelos de regresión de Cox con riesgo competitivo ajustados por variables demográficas, comorbilidades, parámetros del metabolismo mineral (calcio, fósforo, iPTH, FGF23) y tratamientos para el trastorno mineral óseo asociado a la ERC.

Durante el seguimiento se registraron 436 eventos cardiovasculares, 100 fracturas y 228 muertes. Los pacientes en el cuartil más bajo de sKlotho presentaron una razón de riesgo de 1,76 (IC del 95%: 1,20–2,60) para eventos cardiovasculares, de 1,99 (IC del 95%: 1,01–3,91) para fracturas y de 1,74 (IC del 95%: 1,00–3,03) para mortalidad por todas las causas en comparación con los del cuartil más alto, todo ello tras el ajuste multivariable completo, incluido el FGF23. Los análisis de splines cúbicos restringidos sugirieron una relación no lineal y dependiente de la dosis entre el sKlotho y cada uno de los resultados. Los análisis de subgrupos para eventos cardiovasculares estaban preespecificados en estratos que incluían edad, diabetes, fósforo, iPTH, niveles de FGF23 y uso de medicación.

Estos resultados son biológicamente coherentes: el sKlotho suprime la calcificación vascular, modula el sistema renina-angiotensina, reduce el estrés oxidativo e influye en la homeostasis ósea a través de la vía Wnt/β-catenina. Cabe destacar que los pacientes con niveles más altos de sKlotho tendían a presentar niveles más bajos de FGF23, lo cual es consistente con el papel de Klotho como correceptor del FGF23. El valor predictivo independiente del sKlotho tras el ajuste por FGF23 refuerza el argumento a favor del papel protector directo de Klotho, más allá de su función reguladora del FGF23.

Este es uno de los mayores estudios prospectivos que examina simultáneamente la relación del sKlotho con eventos cardiovasculares, fracturas y mortalidad en hemodiálisis, cubriendo una laguna significativa que dejaban estudios previos de menor tamaño y con ajustes menos exhaustivos. Los autores sugieren que el sKlotho podría ser un biomarcador clínicamente útil para la estratificación del riesgo y, potencialmente, una diana terapéutica en esta población vulnerable.