La dapagliflozina reduce el Klotho en pacientes en diálisis sin dañar el hueso

La enfermedad renal crónica con trastorno mineral y óseo (ERC-TMO) es una complicación grave en pacientes en diálisis que eleva drásticamente el riesgo de fracturas y la mortalidad cardiovascular. Los inhibidores de SGLT2, como la dapagliflozina, han transformado el manejo de la ERC y las enfermedades cardiovasculares; sin embargo, sus efectos sobre el esqueleto —en particular en pacientes en diálisis anúricos que carecen del mecanismo glucosúrico primario del fármaco— no habían sido caracterizados en absoluto antes de este estudio.

Los investigadores realizaron un análisis post-hoc predefinido de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) prospectivo y abierto (NCT05685394) que incluyó a 80 pacientes estables en diálisis, aleatorizados 1:1 a dapagliflozina 10 mg diarios más atención estándar, o atención estándar únicamente, durante 24 semanas. De los 80 participantes, 79 fueron incluidos en este análisis centrado en el tejido óseo (Control n=40, Dapagliflozina n=39). En la línea de base, los grupos eran comparables en todos los biomarcadores óseos. Se midió un panel sérico exhaustivo al inicio y en la semana 24, que incluía Klotho, FGF23, PTH, calcio, fosfato, fosfatasa alcalina ósea (bone-ALP), TRAP-5b, DKK1, esclerostina, osteopontina, osteoprotegerina y osteocalcina. Se realizó absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) en ambos momentos para evaluar la densidad mineral ósea, las puntuaciones T, la osteopenia y la osteoporosis en múltiples sitios.

El hallazgo principal fue una divergencia estadísticamente significativa entre grupos en el Klotho sérico a las 24 semanas. El grupo control mostró un aumento mediano de +19,1 pg/mL (RIC −38,9 a +86,3), mientras que el grupo de dapagliflozina mostró una disminución mediana de −29,1 pg/mL (RIC −94,1 a +43,9), lo que arrojó un resultado de ANCOVA por rangos significativo (F=4,946, p=0,03) ajustado por los valores basales. Cabe destacar que los niveles de FGF23 no difirieron significativamente entre grupos, al igual que ningún otro biomarcador óseo evaluado. La prevalencia de osteopenia (73% frente a 70% en el seguimiento) y osteoporosis (43% frente a 48% en el seguimiento) no cambió dentro de ninguno de los grupos ni entre ellos, y no se produjeron fracturas óseas en ninguno de los brazos durante el período de 24 semanas.

Las implicaciones mecanísticas de la reducción de Klotho son complejas. Klotho es un co-receptor de FGF23 y una proteína pleiotrópica asociada a la longevidad con propiedades antienvejecimiento, antiinflamatorias y antifibróticas. Su reducción por dapagliflozina en pacientes en diálisis resulta paradójica, dado que se ha reportado que la inhibición de SGLT2 regula al alza Klotho en estadios más tempranos de ERC y en modelos animales. Los autores plantean la hipótesis de que esta divergencia podría reflejar el entorno fisiológico único de los pacientes en diálisis —ausencia de efecto glucosúrico, profundo entorno urémico y posible interacción directa de SGLT2 en los osteocitos óseos, donde la expresión génica y proteica de SLC5A2 ha sido confirmada recientemente por este mismo grupo de investigación—. Si esta supresión de Klotho tiene consecuencias clínicas en períodos de tratamiento más prolongados sigue siendo desconocido.

En conjunto, el estudio aporta datos moderadamente tranquilizadores en el sentido de que 24 semanas de dapagliflozina no afectan negativamente a la densidad mineral ósea, la incidencia de fracturas ni el panel más amplio de marcadores de remodelado óseo en esta población vulnerable. Sin embargo, la reducción aislada de Klotho es una señal biológicamente significativa que requiere replicación y clarificación mecanística, especialmente dado el papel establecido de Klotho en el metabolismo del fosfato, la salud vascular y el envejecimiento.