El lactato secuestra la epigenética del cáncer para bloquear la muerte de células tumorales en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo uno de los cánceres más letales del mundo, y un obstáculo mayor para su tratamiento es la capacidad de las células tumorales para resistir la muerte celular programada. Este estudio, publicado en <em>Clinical and Translational Medicine</em> (diciembre de 2025), investiga cómo el propio producto de desecho metabólico del tumor —el lactato— orquesta un sofisticado programa epigenético que confiere simultáneamente resistencia a la ferroptosis e inmunosupresión, identificando este eje como una prometedora diana terapéutica.

La ferroptosis es una forma de muerte celular regulada, no apoptótica y dependiente del hierro, impulsada por la peroxidación lipídica. A diferencia de la apoptosis, la ferroptosis no puede bloquearse mediante señales de supervivencia convencionales y ha despertado un enorme interés como estrategia anticancerígena. Sin embargo, los tumores en microentornos ricos en lactato son notoriamente resistentes a la inducción de la ferroptosis. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el papel emergente del lactato como modificador epigenético —a través de una marca de histona denominada lactilación de H3K18 (H3K18la)— podría explicar esta resistencia en el CCR.

Mediante inmunoprecipitación de cromatina seguida de PCR cuantitativa (ChIP-qPCR), el equipo demostró que el lactato impulsa la H3K18la mediada por p300 en el promotor de IGF2BP2, tanto en células de CCR (líneas SW480, HCT116, HT29) como en macrófagos asociados al tumor. Esta activación epigenética regula al alza de manera significativa la transcripción y los niveles proteicos de IGF2BP2. El análisis de TCGA confirmó que IGF2BP2 se sobreexpresa en 275 tejidos tumorales de CCR frente a 349 tejidos normales adyacentes, y una alta expresión de IGF2BP2 se correlacionó con una peor supervivencia libre de enfermedad. El oxamato, un inhibidor de H3K18la, redujo marcadamente IGF2BP2 en ambos tipos celulares, validando el mecanismo dependiente de lactilación.

Experimentos de inmunoprecipitación de RNA (RIP), <em>pull-down</em> de RNA y PCR cuantitativa con inmunoprecipitación de RNA metilado (MeRIP-qPCR) revelaron que IGF2BP2 se une directamente a sitios modificados con m6A en el mRNA de Nrf2, prolongando su vida media e impidiendo su degradación. Esto resulta en niveles elevados de proteína Nrf2. En las células de CCR, el aumento de Nrf2 impulsó la expresión de genes antioxidantes (HO-1, NQO1, GPX4) en la vía descendente, reduciendo significativamente la acumulación de MDA y Fe2+ —marcadores característicos de la ferroptosis— al tiempo que preservaba los niveles de glutatión (GSH). La inmunofluorescencia con C11-BODIPY confirmó la reducción de la peroxidación lipídica, y la microscopía electrónica de transmisión mostró una morfología mitocondrial preservada en células con alta expresión de IGF2BP2 tratadas con inductores de ferroptosis como RSL3 y erastin.

De manera relevante, el estudio extendió estos hallazgos al microentorno inmunológico. En macrófagos derivados de THP-1 tratados con lactato, la señalización elevada de IGF2BP2-Nrf2 promovió la polarización M2, evidenciada por citometría de flujo (aumento de poblaciones M2 CD206+), ELISA (elevación de IL-10, reducción de IL-1β e IL-12) y perfilado transcripcional. En modelos de xenoinjerto en ratón, los tumores de CCR con silenciamiento de IGF2BP2 o tratamiento con DCA crecieron significativamente más despacio y mostraron una menor carga metastásica en comparación con los controles. La inhibición farmacológica del eje con DCA —que atenúa la producción de lactato al activar la piruvato deshidrogenasa— reprodujo los beneficios de la depleción genética de IGF2BP2 <em>in vivo</em>, incluyendo la restauración de la sensibilidad a la ferroptosis y la repolarización parcial hacia macrófagos M1.

El estudio establece una vía mecanísticamente coherente lactato→H3K18la→IGF2BP2→m6A-Nrf2 que impulsa simultáneamente la resistencia a la ferroptosis intrínseca del tumor y conforma el microentorno tumoral (TME) inmunosupresor. Cabe destacar que la vía es farmacológicamente accionable: DCA es un compuesto existente con un perfil de seguridad establecido, e IGF2BP2 representa una proteína de unión a RNA susceptible de ser diana terapéutica. En conjunto, estos hallazgos sugieren que atacar este eje podría sensibilizar a los tumores de CCR ante terapias inductoras de ferroptosis, al tiempo que reactiva simultáneamente la inmunidad antitumoral —un doble beneficio que podría mejorar de manera significativa los resultados en el CCR resistente a fármacos.