La lactilación de CREB1 impulsada por lactato alimenta la resistencia al cisplatino en el cáncer de ovario a través de las trampas de neutrófilos

El cáncer de ovario es la neoplasia ginecológica más letal. La mayoría de las pacientes se diagnostican en etapas avanzadas y, aunque alrededor del 75-80 % responde inicialmente a la quimioterapia con platino, aproximadamente el 70 % acaba recayendo con una enfermedad resistente. Los tumores suelen ser ricos en lactato, que también puede actuar como molécula de señalización al unirse a las proteínas mediante la lactilación de lisinas (Kla). Se desconocía en gran medida si esta modificación contribuye a impulsar la resistencia al cisplatino en el cáncer de ovario.

Los investigadores compararon líneas celulares de cáncer de ovario resistentes al cisplatino (SKOV3/DDP y A2780/DDP, generadas mediante escalada gradual de la dosis) con sus líneas parentales. La lactil-proteómica cuantitativa identificó la lisina 122 de CREB1 como un sitio hiperlactilado específico de las células resistentes y del tejido de pacientes resistentes. Los autores informan de que p300 actúa como el «escritor» de la lactilación y SIRT1 como el «borrador». Se probaron en células y xenoinjertos versiones mutantes de CREB1 que imitan la lactilación (K122Q) o la bloquean (K122R). Se emplearon perfiles de cromatina CUT&Tag, ensayos de NET y mediciones en suero de pacientes para rastrear el mecanismo posterior.

Según el resumen, el mutante K122Q, que imita la lactilación, aumentó la supervivencia celular y el crecimiento tumoral bajo cisplatino, mientras que K122R sensibilizó las células. La lactilación de K122 remodeló la unión de CREB1 a la cromatina, desplazándola de los promotores hacia potenciadores distales y ampliando sus genes diana. Esto activó un programa relacionado con la NETosis, con HMGB1 como efector clave. La CREB1 lactilada aumentó la transcripción de HMGB1, y HMGB1 se liberó en exosomas. Luego se unió a TLR4 en los neutrófilos para desencadenar la formación de NET, que los autores describen como un nicho quimioprotector. En pacientes, la resistencia al cisplatino se asoció con una mayor lactilación de K122 en el tumor y un mayor HMGB1 exosómico en suero; los métodos también describen la correlación del HMGB1 exosómico con MPO-DNA en plasma, un marcador de NET.

Como terapia, el equipo construyó una nanopartícula lipídica dirigida al tumor que administra un péptido competitivo K122R. Por sí sola y, sobre todo, junto con cisplatino, suprimió el crecimiento tumoral en modelos de ratón y redujo el HMGB1 exosómico en suero, lo que los autores interpretan como una reversión de la quimiorresistencia. El estudio propone un eje lactato-CREB1 K122la-HMGB1-NET que vincula metabolismo, epigenética e inmunidad, con posibles biomarcadores (HMGB1 exosómico) y una estrategia de nanomedicina.

Salvedades: el texto completo proporcionado terminaba a mitad de la sección de metodología, por lo que este resumen se basa en el resumen del artículo (abstract) para los resultados y la discusión, y no se indican los tamaños de efecto exactos. La evidencia es preclínica, con dos líneas celulares, xenoinjertos en ratones nude y cohortes humanas pequeñas (12 muestras de tejido, con una distribución desequilibrada de 4 sensibles frente a 8 resistentes, y 50 muestras de suero). El beneficio clínico, la seguridad de la nanopartícula y la generalización de los resultados siguen sin ser evaluados.