El acúmulo de lactato impulsa la esquizofrenia resistente al tratamiento y podría ser reversible
Un estudio proteómico encuentra que la disfunción metabólica en vesículas extracelulares predice la resistencia a los antipsicóticos, señalando al lactato como diana terapéutica.
Resumen
Aproximadamente el 30% de los pacientes con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos estándar, una condición denominada esquizofrenia resistente al tratamiento (ERT). Investigadores analizaron proteínas dentro de pequeñas partículas llamadas vesículas extracelulares que circulan en la sangre de pacientes con ERT, pacientes no resistentes y controles sanos. Los pacientes con ERT mostraron un cambio metabólico hacia una producción excesiva de lactato, una reducción de proteínas antioxidantes y un aumento de enzimas glucolíticas. Estas vesículas provocaron comportamientos similares a la esquizofrenia en ratones y dañaron células cerebrales en cultivos de laboratorio. De manera crucial, bloquear la producción de lactato con un fármaco llamado dicloroacetato revirtió estos efectos nocivos en ratones. El lactato plasmático elevado y la reducción del antioxidante PRDX2 también se correlacionaron con la gravedad de los síntomas, lo que sugiere que estos marcadores metabólicos podrían orientar el diagnóstico y el tratamiento de los casos de esquizofrenia más difíciles de tratar.
Resumen detallado
La esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS, por sus siglas en inglés) afecta aproximadamente al 30% de los pacientes con esquizofrenia y representa uno de los problemas no resueltos más urgentes de la psiquiatría. Comprender por qué algunos pacientes no responden a los antipsicóticos estándar es fundamental para desarrollar mejores terapias, y este estudio ofrece una novedosa explicación metabólica.
Investigadores de la Universidad de Zhejiang e instituciones chinas colaboradoras llevaron a cabo un análisis proteómico comparativo de vesículas extracelulares (EVs) derivadas del plasma, obtenidas de 29 pacientes con TRS, 29 pacientes sin TRS (NTRS) y 31 controles sanos. Las EVs son partículas a nanoescala liberadas por las células que transportan proteínas y otro material biológico, y ofrecen una ventana a la biología de la enfermedad sin necesidad de biopsia tisular directa.
Los resultados principales mostraron que las EVs derivadas de pacientes con TRS indujeron comportamientos similares a los de la esquizofrenia en ratones —incluyendo deterioro de la inhibición por prepulso y reducción de la interacción social— de forma más pronunciada que las EVs de pacientes con NTRS. En cultivo celular, las TRS-EVs provocaron proliferación y apoptosis simultáneas en astrocitos, y causaron mayores anomalías dendríticas en las neuronas. El perfil proteómico reveló una llamativa firma metabólica en la TRS: disminución de proteínas transportadoras de oxígeno y antioxidantes (notablemente HBG1, HBB y PRDX2), junto con elevación de enzimas glucolíticas (LDHA, PKM), lo que en conjunto apunta a un desplazamiento hacia el metabolismo anaeróbico y una producción excesiva de lactato. Los pacientes con TRS presentaron niveles plasmáticos de lactato mediblemente más altos y menor expresión de PRDX2, ambos correlacionados con la gravedad clínica.
El hallazgo de mayor relevancia terapéutica fue que la inhibición farmacológica de la producción de lactato mediante dicloroacetato (DCA) revirtió tanto los déficits conductuales en ratones como el daño neuronal in vitro, estableciendo un vínculo causal entre la desregulación metabólica y la patología de la TRS.
Estos hallazgos posicionan el metabolismo del lactato y el estrés oxidativo como dianas terapéuticas accionables en la TRS. El DCA, ya utilizado clínicamente para la acidosis láctica congénita, podría ser reutilizado con este fin. No obstante, el estudio es de pequeño tamaño, incluye únicamente poblaciones clínicas chinas, y el acceso limitado al resumen impide una evaluación metodológica completa.
Hallazgos clave
- TRS patients show elevated plasma lactate and reduced antioxidant PRDX2, both correlating with symptom severity.
- TRS-derived extracellular vesicles caused schizophrenia-like behaviors in mice and neuronal damage in cell culture.
- A metabolic shift toward anaerobic glycolysis — elevated LDHA and PKM enzymes — characterizes TRS at the protein level.
- Blocking lactate production with dichloroacetate (DCA) reversed behavioral and neuronal deficits in mouse models.
- Healthy control EVs actually ameliorated schizophrenia-like symptoms in a mouse model, suggesting protective circulating factors.
Metodología
El estudio utilizó perfiles proteómicos comparativos de vesículas extracelulares derivadas del plasma de 89 participantes (29 TRS, 29 NTRS, 31 controles sanos). La validación funcional incluyó ensayos conductuales en modelos murinos inducidos por MK-801 y cultivos in vitro de astrocitos y neuronas expuestos a vesículas extracelulares derivadas de pacientes. Se utilizó DCA de forma farmacológica para evaluar el papel causal de la desregulación del lactato.
Limitaciones del estudio
Este resumen se basa únicamente en el resumen del artículo, ya que el texto completo no está en acceso abierto. El tamaño de la muestra es pequeño (n=89 en total), y los hallazgos podrían no generalizarse más allá de poblaciones clínicas chinas. Los mecanismos causales inferidos a partir de modelos animales y estudios in vitro requieren confirmación mediante ensayos clínicos en humanos antes de que el DCA pueda recomendarse terapéuticamente.
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