La enzima clave DHPS impulsa a los monocitos a convertirse en macrófagos tisulares de larga vida

Los macrófagos residentes en tejidos (RTMs, por sus siglas en inglés) son centinelas inmunitarios de larga vida integrados en prácticamente todos los órganos, responsables de eliminar células muertas, desechos y patógenos mientras mantienen la homeostasis tisular. Se establecen durante la embriogénesis y normalmente se autorrenueven localmente, pero tras una lesión tisular, los monocitos circulantes derivados de la médula ósea penetran en el tejido y se diferencian en RTMs de reemplazo. A pesar de la importancia de este proceso, los mecanismos intracelulares universales que gobiernan la transición de monocito a RTM en diversos tejidos han permanecido poco comprendidos.

Este estudio de Carrizo, Lin, Lee y colaboradores identifica a la desoxihipusina sintasa (DHPS) como un regulador crítico e independiente del tejido en la diferenciación de RTMs. La DHPS cataliza el primer paso en la hipusinación de eIF5A — una modificación postraduccional en la que un aminoácido derivado de la espermidina, la hipusina, se añade a una lisina conservada del factor de traducción eIF5A. El eIF5A hipusinado facilita el avance del ribosoma a través de secuencias de difícil traducción, en particular los motivos de poliprolina. Los investigadores generaron ratones con knockout de DHPS específico de células mieloides (Dhps-ΔM) y demostraron, mediante citometría de flujo, técnicas de imagen, parabiosis y experimentos de quimeras de médula ósea, que estos ratones presentaban profundos déficits de RTMs en los siete tejidos examinados, mientras que el número total de macrófagos F4/80+ se mantenía relativamente conservado, lo que indica un bloqueo en la maduración completa más que una ausencia de células.

En cuanto al mecanismo, los análisis transcriptómicos revelaron que los macrófagos deficientes en DHPS estaban arrestados transcripcionalmente en un estado pre-RTM, incapaces de adquirir los programas de expresión génica característicos de los RTMs maduros. El perfil proteómico identificó defectos en las moléculas de adhesión celular y en las vías de señalización intracelular. La secuenciación de ribosomas (Ribo-seq) señaló un subconjunto específico de mRNAs — enriquecido en funciones de adhesión celular y señalización — cuya traducción eficiente depende de la hipusinación de eIF5A mediada por DHPS. En consonancia con estos hallazgos moleculares, las imágenes de microscopía intravital revelaron que los macrófagos deficientes en DHPS mostraban una morfología anormal y una menor interacción con el tejido en comparación con los controles.

Funcionalmente, los macrófagos deficientes en DHPS presentaban alteraciones en la eferocitosis (la eliminación de células apoptóticas) y en el mantenimiento tisular, dos actividades características de los RTMs. Los experimentos de parabiosis demostraron que los monocitos de tipo salvaje poblaban fácilmente los nichos de RTMs en ratones Dhps-ΔM huésped, lo que confirma que el nicho estaba disponible debido a un fallo en la diferenciación y no ocupado por RTMs maduros. Los experimentos con quimeras de médula ósea confirmaron que el defecto era intrínseco a la célula: los monocitos con deleción de DHPS no podían competir con los monocitos de tipo salvaje para reponer los reservorios de RTMs en receptores irradiados.

Estos hallazgos establecen el eje poliaminas–hipusina–eIF5A como un mecanismo universal e independiente del tejido necesario para la transición de monocito a RTM y para el mantenimiento de los RTMs. El estudio tiene implicaciones significativas para la comprensión de la biología de los macrófagos en el envejecimiento, la reparación tisular y la enfermedad, y sugiere que la modulación farmacológica de DHPS o de la hipusinación de eIF5A podría regular la identidad y la función de los macrófagos en contextos terapéuticos.