La médula ósea de la sangre y del hueso craneal pueblan el cerebro con poblaciones distintas de macrófagos

Las microglías —las principales células inmunitarias residentes del cerebro— se han considerado durante mucho tiempo originadas exclusivamente a partir de progenitores del saco vitelino durante el desarrollo embrionario, manteniéndose a lo largo de la vida mediante autorrenovación y con una reposición mínima a partir de células sanguíneas circulantes. Este paradigma ha dificultado el desarrollo de terapias celulares para enfermedades que implican microglías disfuncionales, como el Alzheimer. Este estudio de referencia cuestiona y matiza dicha visión al mapear de forma exhaustiva cuándo, cómo y desde dónde los monocitos periféricos pueden injertarse en el cerebro adulto.

Mediante múltiples sistemas de rastreo de linaje genético (ratones Ms4a3-Cre:tdTomato, Flt3-Cre:YFP y Crybb1-Cre:tdTomato), los investigadores demostraron que los macrófagos derivados de monocitos (MDM) son extremadamente raros en el cerebro sano y no tratado (~0,09 %). Una única ronda de inhibición de CSF1R mediada por PLX5622 (depleción de microglías) produjo solo un aumento modesto de MDM (~1 %), pero tres ciclos repetidos de depleción-repoblación (DR-3x) generaron un injerto robusto de MDM, con estos representando aproximadamente la mitad de todos los macrófagos parenquimatosos (~48 %). Es importante destacar que el injerto de MDM ocurrió durante la fase de repoblación —no durante la depleción en sí— lo que confirma un reclutamiento periférico en lugar de una resistencia selectiva a PLX.

A pesar de compartir el mismo nicho parenquimatoso que las microglías derivadas del saco vitelino (YSM), los MDM injertados mostraron paisajes transcripcionales y epigenéticos (ATAC-seq) persistentemente distintos. Los MDM mantuvieron una expresión elevada de genes de macrófagos asociados a bordes (BAM), incluyendo Cd163, Mrc1 (CD206) y Lyve1, mientras carecían de genes microgliales homeostáticos canónicos como P2ry12, Sall1 y Sall3. El mapeo de destino celular reveló que los MDM injertados en el cerebro expresan transitoriamente CD206, lo que refleja una etapa del desarrollo de los precursores microgliales embrionarios, pero sin llegar a convertirse completamente en una identidad microglial. La citocina IL-34 y el receptor de quimiocinas CCR2 emergieron como moduladores clave de la acumulación y polarización de MDM dentro del nicho cerebral.

Un hallazgo particularmente novedoso fue el doble origen de los MDM injertados en el cerebro. Mediante experimentos de parabiosis (circulación compartida entre ratones) y trasplante de colgajo de cráneo, los autores demostraron que tanto los monocitos circulantes en sangre como los monocitos procedentes de la médula ósea local del cráneo colonizan de forma independiente el parénquima cerebral. Notablemente, los MDM de origen sanguíneo y los de origen craneal adoptaron estados moleculares distintos sesgados por su procedencia, lo que sugiere que el origen celular —y no solo el entorno cerebral— determina la identidad del macrófago. Este hallazgo añade un matiz significativo a estudios previos de parabiosis que argumentaban en contra de las contribuciones periféricas, ya que dichos estudios lograban un quimerismo sanguíneo robusto pero un quimerismo deficiente de la médula ósea craneal.

Funcionalmente, el injerto de MDM no fue neutral: en un modelo de desmielinización inducida por cuprizona, los ratones con alto injerto de MDM mostraron un daño mayor en la mielina en comparación con los controles, lo que implica a los MDM en la patología de la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos reformulan la biología de los macrófagos cerebrales, establecen una vía sin irradiación para el injerto terapéutico de MDM y subrayan que el origen determina de manera profunda la identidad y la función de los macrófagos en el SNC.