La hormona cardíaca FGF21 combate la hipertrofia cardíaca eliminando las mitocondrias dañadas

La hipertrofia cardíaca —el agrandamiento patológico del corazón— es un precursor destacado de la insuficiencia cardíaca, responsable de una morbilidad y mortalidad cardiovascular considerable. Aunque se sabe que los niveles de FGF21 aumentan en pacientes con hipertrofia cardíaca, este incremento endógeno aparentemente no logra detener la progresión hacia una insuficiencia cardíaca manifiesta. Este estudio se propuso explicar por qué el FGF21 puede ser cardioprotector y, al mismo tiempo, insuficiente, y delimitar la vía mitocondrial implicada.

Utilizando la constricción aórtica transversa (TAC) en ratones como modelo in vivo de sobrecarga de presión, y cardiomiocitos de rata neonatal (NRCMs) tratados con fenilefrina (PE) como modelo in vitro, los investigadores compararon los resultados en animales de tipo silvestre, con knockout de Fgf21 (Fgf21−/−) y con knockout de Pink1 (Pink1−/−). La función cardíaca se evaluó mediante ecocardiografía; la salud mitocondrial se valoró mediante microscopía electrónica de transmisión, ensayos de ATP, tinción con TMRM, medición de ROS y expresión de proteínas OXPHOS. La mitofagia se monitorizó a través de LC3, PINK1, Parkin, p62 y estudios de colocalización mediante imágenes con MitoTracker y LysoTracker.

Los ratones Fgf21−/− sometidos a TAC mostraron una función cardíaca notablemente deteriorada (fracción de eyección y acortamiento fraccional reducidos), mayor agrandamiento de los cardiomiocitos, más fibrosis miocárdica, menor producción de ATP, niveles elevados de ROS y una mitofagia gravemente deteriorada en comparación con los ratones TAC de tipo silvestre. In vitro, el silenciamiento de FGF21 mediante siRNA amplificó la hipertrofia inducida por PE y la disfunción de la mitofagia. Por el contrario, el tratamiento con proteína FGF21 exógena (efruxifermin) en los modelos TAC y PE potenció los marcadores de mitofagia y mejoró la calidad mitocondrial; sin embargo, estos beneficios se suprimieron por completo cuando se eliminó PINK1, lo que establece a PINK1 como el mediador descendente crítico. Los experimentos de rescate farmacológico con rapamicina (un inhibidor de mTOR que potencia la autofagia) o PMI (un inductor de la mitofagia mediada por p62) en ratones Fgf21−/− sometidos a TAC restauraron el flujo de mitofagia, mejoraron la función cardíaca y redujeron la remodelación hipertrófica, lo que confirma que la potenciación de la mitofagia por sí sola es suficiente para compensar la deficiencia de FGF21.

Un hallazgo secundario de gran relevancia concierne a FGFR1, el receptor primario del FGF21 en el corazón. El estudio encontró que, mientras la expresión de FGF21 aumenta durante la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca, la expresión de FGFR1 sigue la dirección opuesta: disminuye a medida que la enfermedad progresa. El silenciamiento de FGFR1 (pero no de FGFR3) en NRCMs suprimió la potenciación de la mitofagia inducida por FGF21. Esta discordancia entre receptor y ligando ofrece una explicación mecanicista de por qué el FGF21 elevado de forma endógena no logra proteger al corazón en insuficiencia: su receptor se pierde de manera progresiva.

Estos hallazgos posicionan el eje FGF21→FGFR1→PINK1→mitofagia como una diana terapéutica abordable. Las estrategias que administren FGF21 exógeno de manera temprana en la hipertrofia (antes de que se pierda FGFR1), que restauren la expresión de FGFR1 o que potencien directamente la mitofagia mediada por PINK1 de forma farmacológica podrían ofrecer enfoques novedosos para prevenir la transición de la hipertrofia a la insuficiencia cardíaca.