La proteína FGF21 protege las neuronas dopaminérgicas en el Parkinson a través de la vía FGFR1-Sirt1

La enfermedad de Parkinson (EP) sigue sin contar con tratamientos modificadores de la enfermedad. Las terapias dopaminérgicas actuales controlan los síntomas motores, pero no logran detener la progresión ni abordar manifestaciones no motoras como la depresión y la ansiedad. Este estudio investiga el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), una hormona metabólica con funciones emergentes en el sistema nervioso central, como posible agente terapéutico multidiana a través del eje de señalización FGFR1-Sirt1.

Los investigadores utilizaron ratones macho C57BL/6J inyectados con MPTP (25 mg/kg/día durante 14 días) para modelar la EP, seguido de la administración por vena de la cola de AAV recombinante que codifica FGF21. En paralelo, microglía BV2 estimulada con LPS recibió plásmidos de sobreexpresión o silenciamiento de FGF21. Las variables de resultado abarcaron pruebas conductuales (marcha, rotarod, campo abierto, suspensión de cola, natación forzada, laberinto en cruz elevado), inmunofluorescencia, Western blot, qPCR, tinción con azul de Evans para la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE), microscopía electrónica de transmisión (MET) y acoplamiento molecular con coinmunoprecipitación (co-IP).

La sobreexpresión de FGF21 mejoró significativamente la longitud de zancada y el rendimiento en el rotarod (resultados motores), y redujo la inmovilidad en los ensayos de depresión y ansiedad (resultados no motores). La integridad de la BHE se restableció, con regulación al alza de las proteínas de unión estrecha claudina, ZO-1 y ocludina, y reducción de la activación astrocitaria (GFAP). A nivel mitocondrial, FGF21 promovió las proteínas de fusión OPA1 y Mfn1 mientras suprimía los mediadores de fisión Drp1 y Fis1; la MET confirmó una mejor ultraestructura mitocondrial y un mayor potencial de membrana. Mediante la activación de AMPK/mTOR, FGF21 potenció la mitofagia mediada por PINK1/Parkin y bloqueó la apoptosis dependiente de Casp3/Bax. En la microglía, FGF21 suprimió la señalización del inflamasoma NF-κB/NLRP3 e impulsó la polarización del fenotipo M1 (CD86, IL-1β, TNF-α) hacia el fenotipo M2 (CD206, IL-10). El acoplamiento molecular y la co-IP confirmaron que la unión de FGF21 a FGFR1 promueve la interacción proteica directa FGFR1-Sirt1, que constituye el nodo mecanístico central de estos efectos convergentes.

Los hallazgos son relevantes porque cartografían un programa neuroprotector coherente de múltiples vías en sentido descendente de un único factor endógeno. FGF21 aborda simultáneamente la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación, el desequilibrio autofágico, la apoptosis y la alteración de la BHE, todas ellas patologías centrales de la EP. Dado que se ha descrito clínicamente una reducción de los niveles séricos de FGF21 en pacientes con EP, restaurar la señalización de FGF21 representa una estrategia terapéutica biológicamente racional. La administración mediada por AAV también demuestra la viabilidad de los enfoques de terapia génica dirigida al sistema nervioso central.

No obstante, deben tenerse en cuenta limitaciones importantes. El estudio se basó en modelos murinos agudos con MPTP, que no reproducen completamente la patología progresiva de alfa-sinucleína característica de la EP humana. Todo el trabajo in vitro empleó la línea inmortalizada de microglía BV2 en lugar de microglía primaria. La seguridad a largo plazo, la dosis óptima y si el FGF21 de origen hepático atraviesa la BHE en cantidad suficiente en seres humanos son interrogantes abiertos que requieren investigación adicional antes de la traslación clínica.