La pérdida de peso con GLP-1 también conlleva pérdida de masa muscular, pero ¿se trata realmente de una sarcopenia dañina?

La pérdida de músculo esquelético es un factor importante, pero poco reconocido, de malos resultados en la diabetes tipo 2 (DT2) y la obesidad. Empeora la resistencia a la insulina y se asocia con fragilidad, deterioro de la movilidad, hospitalización y mayor mortalidad. A medida que los agonistas del receptor de GLP-1, como semaglutida y tirzepatida, se consolidan como terapias fundamentales, surge una pregunta apremiante: si el peso que se pierde incluye una cantidad de músculo clínicamente significativa. Esta revisión narrativa sintetiza estudios en inglés procedentes de las principales bases de datos y registros de ensayos para abordar esa cuestión.

Los autores distinguen primero entre la reducción de la masa magra y la sarcopenia. La masa magra incluye músculo, hueso, órganos y agua, y suele medirse con DXA o bioimpedancia. La sarcopenia requiere tanto una pérdida de cantidad de músculo como un deterioro de la función. La prevalencia de sarcopenia en la DT2 oscila entre el 7% y el 29% según los criterios empleados, y el tejido magro puede representar hasta el 25-30% del peso perdido durante una reducción rápida de peso en la obesidad.

Los subestudios de composición corporal de los ensayos muestran un patrón consistente. En STEP-1 (subestudio con DXA, n=140), semaglutida 2,4 mg semanales durante 68 semanas redujo el peso corporal un 14,9% y la masa magra un 9,7%, y el tejido magro supuso aproximadamente el 30-34% de la pérdida. Aun así, la proporción de masa magra respecto a la masa corporal total aumentó. SUSTAIN-8 (n=178, DT2, 52 semanas) mostró una pérdida de peso de alrededor del 6% y un descenso calculado de la masa magra del 4,5%. En SURMOUNT-1 (n=160), tirzepatida produjo una pérdida de peso del 21,3% y una pérdida de masa magra del 10,9%, con un tejido magro de aproximadamente el 25% del total. Un subestudio de resonancia magnética de SURPASS-3 (n=246) halló que el volumen muscular disminuyó en proporción a la pérdida de peso, mientras que el volumen muscular libre de grasa se mantuvo y la infiltración grasa disminuyó.

Los metaanálisis de ensayos aleatorizados sugieren que los fármacos GLP-1 no perjudican el índice de músculo esquelético más allá de reducciones proporcionales. Un estudio transversal de usuarios mayores de semaglutida encontró una masa muscular reducida en el 27,7%, algo que los autores atribuyen a un riesgo basal elevado y no a un efecto del fármaco. El rendimiento físico parece conservarse en general. Sin embargo, la mayoría de los ensayos trataron la masa magra como un criterio de valoración secundario y rara vez midieron la fuerza, la velocidad de la marcha o el rendimiento físico. Los factores de riesgo probables de una mayor pérdida son la edad avanzada, una pérdida de peso rápida o grande, una ingesta baja de proteínas, la inactividad, la enfermedad renal crónica y la diabetes de larga evolución.

Los mecanismos son multifactoriales. La supresión del apetito reduce la ingesta de proteínas, y un balance energético negativo sostenido favorece el catabolismo. Una menor señalización de insulina e IGF-1 reduce la actividad de mTOR y la síntesis de proteínas musculares. El cortisol aumenta e impulsa la proteólisis a través de la vía ubiquitina-proteasoma. Los fármacos GLP-1 podrían compensar parcialmente este efecto mediante acciones sobre la hormona del crecimiento y una reducción del TNF-alfa y la IL-6. Los efectos mitocondriales proceden sobre todo de datos en animales. La resistencia anabólica en los adultos mayores y la menor actividad física durante el tratamiento elevan aún más el riesgo, y los datos observacionales sugieren que los usuarios mayores pierden proporcionalmente más masa magra.

Los autores concluyen que un descenso moderado de la masa magra es un componente fisiológico de la pérdida de peso y no una prueba de sarcopenia patológica, a menos que la función se deteriore. La incidencia de una pérdida muscular clínicamente significativa sigue sin definirse y requiere estudios prospectivos con medidas funcionales estandarizadas. El texto proporcionado termina antes de las secciones detalladas de la revisión sobre prevención y tratamiento, por lo que aquí no se resumen esas estrategias.