Los fármacos GLP-1 superan a los inhibidores de SGLT2 en la pérdida de peso, pero solo en mujeres y en personas sin diabetes
Un estudio en condiciones reales con casi 4000 pacientes revela que los agonistas del receptor de GLP-1 superan a los inhibidores de SGLT2 en la pérdida de peso, con marcadas diferencias según el sexo y la presencia de diabetes.
Resumen
Los investigadores utilizaron la base de datos All of Us de los NIH para comparar la pérdida de peso a 12 meses en 2.932 adultos que iniciaron fármacos GLP-1 (como la semaglutida) y 941 que iniciaron inhibidores de SGLT2 (como la empagliflozina). Tras un ajuste estadístico por edad, IMC, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y otros factores, los usuarios de GLP-1 perdieron alrededor del 4,1 % de su peso corporal, frente al 2,9 % de quienes usaron inhibidores de SGLT2, una diferencia de 1,2 puntos porcentuales. Más usuarios de GLP-1 perdieron al menos el 10 % de su peso corporal (aproximadamente un 19 % frente a un 12 %). La ventaja se observó en las personas sin diabetes tipo 2 y en las mujeres, pero no en las personas con diabetes ni en los hombres. Los autores subrayan que estos hallazgos por subgrupos fueron exploratorios y requieren confirmación en ensayos prospectivos. La presión arterial no mostró diferencias, y la HbA1c descendió ligeramente más con los fármacos GLP-1.
Resumen detallado
El exceso de peso favorece la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el acortamiento de los años de vida saludable, y en adultos con sobrepeso u obesidad se utilizan ampliamente dos clases de fármacos: los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA), como la semaglutida, y los inhibidores de SGLT2 (SGLT2i), como la empagliflozina. La pérdida de peso es una indicación aprobada solo para los primeros, pero los SGLT2i se prescriben con frecuencia a pacientes con exceso de peso. Los ensayos que comparan ambos son limitados y reclutan poblaciones reducidas, por lo que la evidencia del mundo real sobre quiénes se benefician más resulta valiosa.
Este estudio utilizó el NIH All of Us Research Program, una cohorte estadounidense deliberadamente diversa, con un diseño de comparador activo de nuevos usuarios. Incluyó adultos de 18 a 80 años con un IMC de al menos 27 que iniciaron una de las dos clases de fármacos entre 2018 y 2023: 2.932 que iniciaron GLP-1RA y 941 que iniciaron SGLT2i, todos sin exposición previa a la otra clase. La ponderación por probabilidad inversa de tratamiento, que incluyó insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, equilibró los 28 diagnósticos (diferencia estandarizada máxima de 0,077).
A los 12 meses, el cambio medio ponderado del peso fue de -4,13 % con los GLP-1RA y de -2,94 % con los SGLT2i, una diferencia de -1,20 puntos porcentuales (IC del 95 %: -1,91 a -0,48; P = 0,001). Las tasas observadas de pérdida de peso de al menos el 10 % fueron del 19,7 % frente al 10,2 %. Tras la ponderación, la razón de momios (odds ratio) fue de 1,75 (IC del 95 %: 1,40-2,19), la diferencia de riesgo marginal fue de +7,04 puntos y el número necesario a tratar fue de 14. El remuestreo bootstrap dio un intervalo similar.
La diferencia no fue uniforme. En personas con obesidad pero sin diabetes tipo 2, quienes usaban GLP-1RA perdieron 1,96 puntos más (P < 0,001), mientras que en quienes tenían diabetes tipo 2 la diferencia fue prácticamente nula (+0,08; P de interacción = 0,006). Las mujeres perdieron 1,71 puntos más con GLP-1RA (P = 0,001), mientras que los hombres no mostraron diferencia (+0,12; P de interacción = 0,017). Por raza/etnia, el efecto alcanzó significación en participantes blancos no hispanos (-1,84 puntos), pero fue impreciso en participantes negros (-0,81) e hispanos/latinos (-0,20), y todas las estimaciones favorecieron a los GLP-1RA.
Los resultados secundarios fueron modestos. La HbA1c disminuyó 0,261 puntos más con los GLP-1RA (P = 0,032; n = 1.191 con datos), mientras que la presión arterial sistólica no difirió (-0,64 mmHg; P = 0,588). Excluir a los 58 usuarios de tirzepatida apenas modificó el resultado (-1,09 puntos), y añadir el peso basal al modelo dejó la estimación en -1,19.
La diferencia de 1,2 puntos es mucho menor que la observada en los ensayos de GLP-1RA frente a placebo, porque ambos grupos recibieron fármacos activos, la adherencia y la dosificación variaron, y el seguimiento fue de solo alrededor de un año. Las principales salvedades son que las pruebas de interacción por diabetes y sexo fueron post hoc y generadoras de hipótesis, que es posible la existencia de confusión no medida (como la especialidad del prescriptor o la adherencia) y que el grupo de SGLT2i era pequeño. Se necesita confirmación en estudios prospectivos estratificados por sexo.
Hallazgos clave
- GLP-1RA initiators lost 4.13% of body weight vs 2.94% for SGLT2i initiators at 12 months: a 1.20 percentage-point difference (95% CI -1.91 to -0.48; P = .001)
- At least 10% weight loss was reached by 19.7% of GLP-1RA vs 10.2% of SGLT2i users; weighted OR 1.75, RR 1.61, risk difference +7.04 points, NNT 14
- Advantage concentrated in obesity without type 2 diabetes (-1.96 points; P < .001) and absent in type 2 diabetes (+0.08; 95% CI -1.04 to +1.19; interaction P = .006)
- Women lost 1.71 points more on GLP-1RAs (P = .001); men showed no difference (+0.12; P = .821; interaction P = .017)
- HbA1c fell 0.261 points more with GLP-1RAs (95% CI -0.500 to -0.022; P = .032), a modest difference; systolic blood pressure did not differ (-0.64 mmHg; P = .588)
- Excluding tirzepatide users (n = 58) left results unchanged (-1.09 points; OR 1.69), so the finding is not driven by the most potent agent
- By race/ethnicity: Non-Hispanic White -1.84 points (P = .0006); Black -0.81 and Hispanic/Latino -0.20, both with CIs crossing zero and limited power
Metodología
Estudio de cohortes retrospectivo, de nuevos usuarios y con comparador activo, que utilizó historias clínicas electrónicas del programa de investigación All of Us de los NIH (2018-2023), con 2932 iniciadores de GLP-1RA y 941 iniciadores de SGLT2i de entre 18 y 80 años, con un IMC de al menos 27 y con datos de peso disponibles. Se empleó ponderación por la inversa de la probabilidad de tratamiento (modelo de propensión con 17 covariables; ponderaciones estabilizadas y truncadas en el percentil 99), con regresión lineal y logística ponderadas y errores estándar robustos HC3. El desenlace primario fue el cambio porcentual de peso a los 12 meses (ventana de 6 a 18 meses), analizado por intención de tratar. Los análisis de sensibilidad incluyeron bootstrapping, regresión sin ajustar, exclusión de tirzepatida y adición del peso basal; las pruebas de interacción por diabetes y sexo fueron post hoc.
Limitaciones del estudio
Se trata de un estudio observacional, por lo que no se puede descartar la presencia de factores de confusión no medidos relacionados con la preferencia del prescriptor, la adherencia, la dosificación y el contexto de prescripción; además, el seguimiento por intención de tratar, sin censura en caso de cambio de tratamiento, puede diluir las diferencias. Las interacciones con la diabetes y el sexo fueron post hoc, el grupo de SGLT2i era pequeño (lo que limita la precisión en los subgrupos, y el subgrupo asiático fue suprimido) y faltaba el valor basal de HbA1c en el 58,9 % de los participantes. El texto proporcionado no informa de conflictos de intereses.
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