La Inflamación Glial Se Desencadena Antes de que Comiencen los Síntomas del Alzhéimer

La neuroinflamación ha sido considerada durante mucho tiempo una consecuencia secundaria de la patología del Alzheimer (EA), pero la evidencia creciente sugiere que podría ser, en cambio, una participante temprana —o incluso un factor impulsor— de la cascada amiloide-tau. Este estudio del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, en España, examina sistemáticamente el comportamiento de los biomarcadores microgliales y astrocíticos en individuos cognitivamente normales que ya presentan signos de EA preclínica.

Los investigadores incluyeron a 211 adultos cognitivamente no deteriorados (CND) y midieron un panel exhaustivo de biomarcadores en fluidos corporales, tanto en plasma como en líquido cefalorraquídeo (LCR). Los marcadores incluyeron GFAP plasmático (proteína estructural de los astrocitos), sTREM2 en LCR (activación microglial), YKL-40 en LCR (proteína similar a la quitinasa 3, reactividad astrocítica), S100β en LCR (proteína astrocítica de unión al calcio), junto con los marcadores establecidos de EA: Aβ42/40 en LCR, tau fosforilada en la posición 181 (p-tau181), tau total (t-tau), neurogranina y cadena ligera de neurofilamentos (NfL). Se utilizó modelado de ecuaciones estructurales (SEM) para evaluar simultáneamente las relaciones direccionales y bidireccionales entre todas las variables, lo que ofrece una imagen más detallada que la regresión estándar.

Los resultados clave revelaron que tanto el GFAP plasmático como el sTREM2 en LCR estaban significativamente elevados en la EA preclínica en comparación con los individuos CND negativos para amiloide. El GFAP plasmático mostró una relación bidireccional inversa con el cociente Aβ42/40 en LCR, lo que significa que valores más altos de GFAP se correlacionaron con cocientes de amiloide más bajos —una característica de la patología amiloide— y viceversa, lo que sugiere que la reactividad astrocítica y la acumulación de amiloide podrían reforzarse mutuamente en esta etapa temprana. El sTREM2 en LCR influyó directamente sobre la p-tau181 y la neurogranina en LCR, vinculando la activación microglial con la patología sináptica y tau posterior. El YKL-40 actuó como mediador entre la p-tau181 y la t-tau, lo que sugiere que los astrocitos reactivos amplían la neurodegeneración impulsada por tau. El S100β mostró una relación mutua con el sTREM2 y se asoció directamente con niveles más elevados de NfL, conectando la señalización astrocítica del calcio con el daño axonal.

Estos hallazgos son significativos porque sitúan a la neuroinflamación no como un epifenómeno, sino como una fuerza activa y mensurable que moldea las etapas más tempranas del continuum del Alzheimer. El GFAP plasmático, en particular, destaca como un marcador sanguíneo que refleja la reactividad astrocítica estrechamente vinculada a la carga de amiloide, lo cual es relevante para el cribado no invasivo. La conexión entre sTREM2 y tau refuerza la idea de que la sobreactivación microglial podría acelerar la formación de ovillos antes de que aparezca cualquier síntoma cognitivo.

Entre las limitaciones se incluyen el diseño transversal, que restringe la inferencia causal a pesar del enfoque de modelado direccional, y la relativa homogeneidad de la cohorte (unicéntrica, española). Se requiere un seguimiento longitudinal para confirmar si estas señales inflamatorias predicen el deterioro cognitivo futuro o la conversión a EA sintomática.