Las células inmunitarias del cerebro responden al deterioro de las sinapsis antes de que aparezcan los síntomas del Alzheimer

El fallo sináptico y la activación de las células gliales se encuentran entre los cambios más tempranos detectables en las enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, la forma en que interactúan a lo largo del tiempo en humanos vivos —con independencia de la patología específica del Alzheimer— ha permanecido mal comprendida. Este estudio abordó esa brecha utilizando datos longitudinales de líquido cefalorraquídeo (LCR) de dos cohortes bien caracterizadas de adultos cognitivamente no deteriorados: el Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP) y la cohorte ALFA+ de Barcelona.

El equipo de investigación midió los niveles en LCR de TREM2 soluble (sTREM2), un indicador de la activación microglial dependiente de TREM2; los marcadores astrogliales GFAP y S100B; y las proteínas sinápticas neurogranina (postsináptica) y α-sinucleína (presináptica). Los biomarcadores se cuantificaron mediante la plataforma de inmunoensayo validada NeuroToolKit (Roche), mientras que el sTREM2 se midió en WRAP mediante un ensayo interno basado en MSD. Se aplicaron modelos de regresión lineal y de efectos mixtos lineales, tanto con ajuste por Aβ42 y p-tau como sin él, lo que permitió al equipo distinguir los efectos dependientes de la patología de EA de los independientes de ella. Los análisis de subgrupos estratificaron a los participantes según la clasificación AT, el estado de portador de APOE-ε4 y divisiones por la mediana del cociente Aβ42/Aβ40 y de p-tau.

El hallazgo longitudinal central fue que niveles basales más bajos de neurogranina y α-sinucleína —que indican una mayor vulnerabilidad sináptica— predijeron incrementos posteriores más pronunciados de sTREM2 durante el seguimiento, y esta relación se mantuvo tras ajustar por los biomarcadores de amiloide y tau en WRAP. En ALFA+, niveles basales más bajos de α-sinucleína predijeron de igual modo incrementos de sTREM2, pero principalmente en individuos con cocientes Aβ42/Aβ40 más altos (normales), lo que sugiere que la relación está modulada por la acumulación temprana de amiloide. En los análisis transversales, surgieron asociaciones significativas entre sTREM2 y α-sinucleína, y entre sTREM2 y S100B, específicamente en subgrupos con perfiles de biomarcadores relacionados con la EA, lo que apunta a una interacción glial-sináptica amplificada cuando están presentes procesos patológicos tempranos.

De manera relevante, la direccionalidad también se observó en sentido inverso: niveles basales más altos de sTREM2 se asociaron con un incremento longitudinal significativamente menor de neurogranina en ambas cohortes. Dado que el aumento de neurogranina en la EA se interpreta generalmente como patología dendrítica o hiperactividad neuronal, una trayectoria atenuada de neurogranina en individuos con mayor activación microglial podría reflejar un efecto estabilizador protector de la microglia sobre la integridad sináptica —coherente con datos preclínicos que muestran que la microglia mantiene la homeostasis sináptica.

Estos hallazgos tienen dos implicaciones principales. En primer lugar, la disfunción sináptica puede impulsar la activación microglial mediante mecanismos que son en parte independientes del amiloide y la tau, lo que subraya que la respuesta inmunitaria cerebral no está impulsada exclusivamente por la patología de Alzheimer durante el envejecimiento. En segundo lugar, una activación microglial robusta podría conferir resiliencia sináptica, lo que respalda la justificación terapéutica de las estrategias activadoras de TREM2. Entre las limitaciones se encuentran el diseño observacional, el uso de proxies de biomarcadores en LCR en lugar de mediciones celulares directas, y algunas diferencias entre cohortes en los resultados que limitan la generalización directa.