La Ghrelina Muestra Prometedores Resultados Contra el Alzheimer y el Parkinson en Estudios con Animales

Ghrelin, un péptido orexigénico de 28 aminoácidos secretado principalmente por el estómago, ha sido conocido durante mucho tiempo como la 'hormona del hambre' por su papel en la estimulación del apetito, la liberación de hormona del crecimiento y la homeostasis energética. Sin embargo, durante la última década, una creciente evidencia preclínica ha señalado potentes propiedades neurorregenerativas y neuroprotectoras mediadas a través del receptor secretagogo de hormona del crecimiento 1a (GHS-R1a), que se expresa en el hipocampo y el hipotálamo. Esta revisión sistemática es la primera en sintetizar de forma exhaustiva dicha evidencia tanto en la enfermedad de Alzheimer (EA) como en la enfermedad de Parkinson (EP), dos de las afecciones neurodegenerativas más prevalentes y con mayor carga a nivel mundial, que afectan aproximadamente a 50 millones y 1 millón de personas respectivamente en el Reino Unido y Estados Unidos combinados.

Siguiendo las directrices PRISMA, los investigadores realizaron búsquedas en Embase, Cochrane y Medline desde enero de 2010 hasta julio de 2023 sin restricción de idioma, obteniendo 648 registros iniciales. Tras la eliminación de duplicados, el cribado de títulos y resúmenes, y la evaluación del texto completo, se incluyeron 14 estudios en animales — 8 centrados en la EA y 6 en la EP. Todos fueron experimentos en roedores (ratones o ratas, incluyendo cepas de tipo salvaje, transgénicas y modelos específicos de enfermedad). Los tamaños muestrales oscilaron entre 18 y 60 animales por estudio, con la mayoría entre 18 y 36. La patología de la enfermedad se indujo mediante inyección estereotáctica de neurotoxinas (p. ej., Aβ 1-42, 6-OHDA, MPTP) o mediante el uso de modelos transgénicos establecidos. El riesgo de sesgo se evaluó utilizando la herramienta SYRCLE; la mayoría de los dominios se calificaron como 'poco claros' debido a la insuficiente descripción de los procedimientos de aleatorización y enmascaramiento.

En la EA, los ocho estudios incluidos mostraron de forma consistente que la administración de AG — administrada de forma periférica o central — redujo la carga de placas de beta-amiloide (Aβ), disminuyó la tau hiperfosforilada y los ovillos neurofibrilares, mejoró la plasticidad sináptica hipocampal y mejoró el rendimiento en tareas de memoria espacial como el laberinto acuático de Morris. Varios estudios informaron reducciones estadísticamente significativas en el depósito de Aβ y mejoras en las puntuaciones cognitivas (p < 0,05 en todos los estudios que lo reportaron). Un estudio señaló que AG reguló al alza de forma significativa la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo, un mediador clave de la neurogénesis. Cabe destacar que la forma no acilada (UAG) no mostró afinidad de unión por GHS-R1a en tejido cerebral y no produjo efectos neuroprotectores comparables en estos modelos.

En la EP, los seis estudios incluidos demostraron que AG preservó las neuronas dopaminérgicas positivas para tirosina hidroxilasa (TH) en la sustancia negra y atenuó el agotamiento de dopamina estriatal inducido por 6-OHDA o MPTP. Los efectos neuroprotectores fueron más pronunciados cuando la ghrelina se administró en una fase temprana del curso de la enfermedad, antes de que se hubiera producido una pérdida neuronal significativa. Las evaluaciones de la función motora — incluidas las pruebas de rotarod y prueba del polo — mostraron mejoras significativas en los animales tratados con ghrelina frente a los controles con vehículo (p < 0,05 en los estudios que lo reportaron). Un estudio surcoreano encontró que el tratamiento con un agonista de GHS-R1a en fases tempranas de la EP rescató aproximadamente el 30–40% de las neuronas dopaminérgicas que de otro modo se habrían perdido.

Una limitación farmacológica crítica es la rápida degradación in vivo de la ghrelina: más de la mitad de la AG administrada es des-octanoilada en menos de 6 horas en suero humano, a una tasa de 0,019 ± 0,001 μmol·min⁻¹·mL⁻¹, por enzimas como la butirilcolinesterasa y la carboxilesterasa. Además, la proteólisis ocurre en cinco sitios de escisión identificados en homogenados de estómago, hígado y riñón en tan solo 2 horas. Esta corta vida media representa un desafío importante para trasladar los hallazgos en animales al uso en humanos. Los autores argumentan que el desarrollo de agonistas de GHS-R1a metabólicamente estables o sistemas de administración optimizados (p. ej., nanopartículas, formulaciones de liberación prolongada) es el siguiente paso crítico. La ausencia total de ensayos clínicos en humanos representa la brecha más significativa en la base de evidencia, y los autores hacen un llamamiento explícito a la realización de ensayos bien diseñados en Fase I/II antes de que puedan formularse recomendaciones clínicas.