La Ergotioneína Revierte el Deterioro del Reloj Circadiano Relacionado con la Edad al Potenciar el NAD+

Los ritmos circadianos gobiernan prácticamente todos los procesos fisiológicos: el sueño, el metabolismo, la liberación de hormonas y la función inmunitaria. Con el envejecimiento, estos relojes se deterioran: los ritmos pierden amplitud, se vuelven irregulares y se desacoplan de las señales metabólicas. Un mecanismo central es el declive asociado a la edad en los niveles de NAD+, una coenzima que alimenta a SIRT1, un regulador clave de la maquinaria del reloj circadiano. La ergotioneína (EGT) es un antioxidante de origen dietético con efectos demostrados asociados a la longevidad, pero si podría influir en la biología circadiana era hasta ahora desconocido.

Investigadores de la Universidad de Meiji utilizaron fibroblastos embrionarios de ratón PER2::LUC —células diseñadas para emitir bioluminiscencia en tiempo real a medida que el reloj circadiano cicla— para rastrear la calidad de los ritmos bajo diversas condiciones. El tratamiento crónico con EGT mejoró la amplitud del ritmo de forma dependiente de la dosis sin modificar de manera significativa la duración basal del período, lo que sugiere un fortalecimiento del reloj más que un restablecimiento del mismo.

Para modelar la depleción de NAD+ observada en el envejecimiento, el equipo aplicó FK866, un potente inhibidor de NAMPT, la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de NAD+. FK866 redujo de forma consistente la amplitud del ritmo, prolongó el período y aumentó la variabilidad ciclo a ciclo —características propias de la función circadiana envejecida—. El cotratamiento con EGT revirtió significativamente los tres déficits. Los ensayos bioquímicos confirmaron que EGT elevó tanto los niveles absolutos de NAD+ como la proporción NAD+/NADH en condiciones tanto normales como de depleción de NAD+, y este beneficio superó lo que podría explicarse únicamente por la supervivencia celular.

Estos hallazgos posicionan a la EGT como una potencial estrategia nutricional para preservar la robustez circadiana durante el envejecimiento. Dado que la EGT atraviesa la barrera hematoencefálica, podría actuar directamente sobre las estructuras centrales del reloj, como el núcleo supraquiasmático, donde el declive circadiano relacionado con la edad es particularmente relevante.

Las advertencias son significativas: el estudio se realizó íntegramente en cultivo de fibroblastos de ratón. No se presentan datos de comportamiento animal ni evidencia en humanos. El modelo con FK866 aproxima la depleción de NAD+, pero no recapitula completamente la complejidad del envejecimiento biológico.