El ensayo de donanemab examina a 63.000 personas para detectar el Alzheimer antes de que aparezcan los síntomas
TRAILBLAZER-ALZ 3 utiliza análisis de sangre de p-tau217 en plasma y un diseño descentralizado para incorporar a 2.196 participantes con EA preclínica para la terapia con donanemab.
Resumen
TRAILBLAZER-ALZ 3 es un ensayo de fase 3 de referencia que evalúa donanemab en personas con enfermedad de Alzheimer preclínica, es decir, con patología amiloide presente pero cognición aparentemente normal. Más de 63.000 adultos de entre 55 y 80 años fueron seleccionados en Estados Unidos y Japón, principalmente mediante un análisis de sangre de tau fosforilada en posición 217 (p-tau217) plasmática, lo que convierte a este ensayo en el primero en basarse exclusivamente en este biomarcador para determinar la elegibilidad. El diseño descentralizado permitió realizar evaluaciones clínicas a distancia y utilizar unidades móviles de cribado. En total se inscribieron 2.196 participantes, cuyos niveles basales de amiloide y patrones de PET de tau confirmaron una patología de EA en estadio temprano. Los resultados de este ensayo de eficacia basado en tiempo hasta el evento están pendientes, pero los datos basales definen una cohorte preclínica bien caracterizada, situada en un punto más temprano del continuo de la enfermedad que los estudios previos con donanemab.
Resumen detallado
La patología del Alzheimer —en particular la acumulación de placas de beta-amiloide— comienza más de una década antes de que aparezcan los síntomas cognitivos. Esta ventana «preclínica» representa una oportunidad potencialmente crítica para la terapia modificadora de la enfermedad, pero demostrar eficacia en individuos cognitivamente no deteriorados exige esfuerzos masivos de cribado y herramientas de biomarcadores sensibles. TRAILBLAZER-ALZ 3 (NCT05026866) es un ensayo de Fase 3, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para abordar este desafío evaluando donanemab en la EA preclínica.
El ensayo cribó a 63.124 adultos de entre 55 y 80 años en Estados Unidos y Japón. Una innovación clave fue el uso exclusivo de tau fosforilada en plasma en posición 217 (p-tau217) para confirmar la patología de EA como criterio de elegibilidad para la inclusión, eliminando así la necesidad de realizar PET de amiloide durante el cribado. Este enfoque redujo la carga sobre los participantes, aceleró la inclusión y amplió el alcance geográfico a centros sin infraestructura de PET. Se empleó un modelo de ensayo clínico descentralizado (DCT), que incluyó unidades de investigación móviles en ferias de salud, preselección por centro de llamadas, evaluaciones cognitivas remotas mediante tabletas electrónicas y un grupo centralizado de evaluadores entrenados para minimizar la variabilidad entre ellos.
De los participantes cribados, se incluyeron 2.196 con p-tau217 en plasma positiva: 1.202 con una puntuación global en la Evaluación Clínica de Demencia (CDR-GS) de 0 (cognitivamente normales) y 664 con CDR-GS de 0,5 (deterioro cognitivo dudoso/leve). La positividad a p-tau217 en plasma aumentó con la edad y varió entre grupos raciales y étnicos, lo que pone de relieve factores demográficos relevantes para la estratificación del riesgo de EA. La carga media basal de amiloide fue de 63,2 Centiloides en el subgrupo con CDR-GS de 0 y de 70,7 Centiloides en el subgrupo con CDR-GS de 0,5. Una señal de tau global elevada (SUVr ≥1,10) estuvo presente en el 15,1% y el 26,3% de los participantes con CDR-GS de 0 y 0,5, respectivamente, lo que confirma que la patología tau se encontraba en una fase mayoritariamente temprana, coherente con la enfermedad preclínica.
Los participantes recibieron donanemab (700 mg × 3 dosis y luego 1400 mg × 6 dosis, cada 4 semanas) o placebo mediante nueve infusiones IV mensuales, seguidas de evaluaciones clínicas cada 6 meses. El criterio de valoración principal es el tiempo hasta el evento —concretamente, un aumento sostenido en la CDR-GS o un incremento ≥1 punto en la CDR-SB—. Un subestudio opcional de PET evaluará los cambios longitudinales en amiloide y tau. Estos datos basales se alinean bien con los perfiles de los estudios A4 y LEARN, situando a los participantes de TRAILBLAZER-ALZ 3 en un estadio más temprano del continuo de la EA que los participantes de TRAILBLAZER-ALZ 2, quienes presentaban enfermedad sintomática temprana.
Este ensayo representa un paso fundamental hacia la demostración de que terapias depuradoras de amiloide como donanemab pueden retrasar o prevenir el deterioro cognitivo cuando se administran antes de que aparezcan los síntomas. Ensayos previos en EA preclínica, incluido el estudio A4 con solanezumab, no lograron demostrar eficacia significativa; sin embargo, las diferencias en el mecanismo de acción del fármaco, la selección de biomarcadores y el estadio de la enfermedad podrían deparar resultados distintos en este caso. Los resultados son esperados con gran expectación.
Hallazgos clave
- 63,124 adults screened; 2,196 enrolled using plasma p-tau217 as the sole AD pathology biomarker.
- Mean baseline amyloid was 63.2 Centiloids (CDR-GS 0) and 70.7 Centiloids (CDR-GS 0.5), confirming early AD pathology.
- Elevated tau PET signal found in only 15.1% (CDR-GS 0) and 26.3% (CDR-GS 0.5), indicating predominantly pre-tau-spread stage.
- Plasma p-tau217 positivity rate increased with age and differed across racial and ethnic groups.
- Decentralized trial design with remote raters and mobile units substantially expanded geographic and demographic reach.
Metodología
Ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, realizado en Estados Unidos y Japón. La elegibilidad se determinó exclusivamente mediante el ensayo de p-tau217 en plasma; los participantes recibieron nueve infusiones IV mensuales de donanemab o placebo, seguidas de evaluaciones clínicas a intervalos de 6 meses. El criterio de valoración principal es el tiempo hasta la progresión cognitiva; un subestudio exploratorio de PET registra los cambios longitudinales en amiloide y tau.
Limitaciones del estudio
El cribado de participantes de entre 55 y 64 años se interrumpió de forma anticipada debido a las elevadas tasas de exclusión relacionadas con los niveles plasmáticos de p-tau217, lo que limita la representación de adultos más jóvenes con riesgo. Los resultados de eficacia aún no están disponibles, y la dependencia de p-tau217 sin confirmación mediante PET introduce cierta incertidumbre sobre la positividad amiloide en todos los participantes incluidos. La representación racial y étnica, aunque señalada, puede no reflejar plenamente la diversidad del riesgo de EA a nivel poblacional.
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