La alteración circadiana desencadena anovulación a través de la leucina y la vía mTOR en células ováricas

Los trastornos de la ovulación, en particular el síndrome de ovario poliquístico (SOP), son la principal causa de infertilidad femenina; sin embargo, los mecanismos moleculares que conectan los factores del estilo de vida moderno —especialmente la alteración circadiana provocada por la luz artificial— con la ovulación deteriorada siguen siendo poco comprendidos. Este estudio investigó sistemáticamente cómo la exposición continua a la luz se traduce en disfunción ovárica a nivel metabólico y celular.

Utilizando ratas Sprague-Dawley hembra expuestas a luz continua durante 24 horas a lo largo de 8 semanas, los investigadores confirmaron fenotipos clásicos similares al SOP: ciclos estrales alterados, morfología ovárica poliquística, hormona antimülleriana (AMH) elevada y anovulación. La metabolómica no dirigida en suero identificó la leucina como el metabolito más significativamente elevado en las ratas con iluminación continua. La metabolómica dirigida de aminoácidos en células de la granulosa (GCs) aisladas corroboró este hallazgo. La secuenciación de RNA de las GCs reveló una regulación a la baja concurrente de las vías relacionadas con la autofagia, lo que apunta a la cascada de señalización mTOR-ULK1-LC3-II/I como puente mecanístico entre la leucina elevada y la maduración folicular deteriorada.

Para establecer causalidad, el equipo alimentó ratas alojadas en condiciones normales con una dieta alta en leucina (2× el estándar) durante 12 semanas, lo que reprodujo la anovulación y la morfología ovárica poliquística sin ninguna manipulación lumínica. A la inversa, alimentar con una dieta baja en leucina (1/5 del estándar) a ratas con iluminación continua atenuó estos fenotipos. En un modelo de recuperación lumínica (8 semanas de luz continua seguidas de 4 semanas de luz normal), añadir restricción de leucina durante la recuperación aceleró aún más la normalización. Experimentos in vitro con GCs aisladas confirmaron que la leucina suprafisiológica (3× la concentración fisiológica) activó mTOR (aumento de p-mTOR Ser2448), fosforiló e inhibió ULK1, redujo los cocientes LC3-II/I e incrementó la acumulación de p62/SQSTM1 —todos ellos indicadores característicos de autofagia suprimida—. Un inductor de autofagia revirtió estos efectos mediados por leucina, y los marcadores de apoptosis (Caspasa-3, Caspasa-6, p-PARP) estaban elevados bajo leucina alta, lo que sugiere que la muerte de las GCs contribuye al arresto folicular.

En una cohorte clínica de 45 mujeres sometidas a FIV (29 con SOP y 16 controles con factor tubárico), los niveles séricos de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) —en particular la leucina— estaban significativamente elevados en las pacientes con SOP y se correlacionaron positivamente con los niveles de AMH, los cocientes LH/FSH y los recuentos de folículos antrales, mientras que se correlacionaron negativamente con los niveles de FSH. La aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras mediante datos de GWAS (hasta 179.322 controles para SOP; 115.048 participantes para niveles de BCAA) proporcionó respaldo de inferencia causal: los niveles de leucina genéticamente predichos más altos se asociaron con un mayor riesgo de SOP, y una MR en dos etapas sugirió que el trabajo en turno nocturno eleva el riesgo de SOP en parte al aumentar la leucina sérica, con la leucina mediando una proporción estimada de este efecto.

Estos hallazgos sitúan el eje leucina-mTOR-autofagia en las células de la granulosa como mediador central de la anovulación inducida por la alteración circadiana. La reversibilidad del fenotipo con la restricción de leucina y la normalización lumínica sugiere que la modulación dietética de la leucina podría constituir una intervención de estilo de vida o farmacológica factible para los trastornos de la ovulación, lo que justifica la investigación clínica en el manejo del SOP.