El bloqueo de la neddilación de TRIM21 restaura la calidad de los ovocitos en el SOP mediante la oxidación de ácidos grasos

El síndrome de ovario poliquístico es el trastorno endocrino-metabólico más frecuente en mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia global del 10–13 %. A pesar de su amplio impacto sobre la fertilidad, los mecanismos moleculares que vinculan la disfunción metabólica con la baja calidad ovocitaria han permanecido poco comprendidos. Este estudio se centra en la oxidación de ácidos grasos (FAO, por sus siglas en inglés) en las células de la granulosa ovárica (GCs), células de soporte esenciales que suministran energía y sustratos metabólicos a los ovocitos en desarrollo. La FAO alterada en las GCs se ha asociado con el fracaso de la superovulación y la deficiente formación de blastocistos, pero los reguladores proteicos responsables de esta disfunción no habían sido identificados.

Los investigadores establecieron dos modelos murinos complementarios de SOP: un modelo de exposición prenatal a AMH (PAMH) que reproduce un fenotipo de SOP sin obesidad, y un modelo de inyección de dihidrotestosterona (DHT) que mimetiza el hiperandrogenismo y la disfunción metabólica. La combinación de proteómica (LC-MS/MS sin marcaje) y transcriptómica del tejido ovárico PAMH identificó 324 genes y 37 proteínas con expresión diferencial; de los seis genes sobreexpresados en ambos conjuntos de datos, TRIM21 mostró la mayor diferencia en el nivel de expresión. La sobreexpresión de TRIM21 fue confirmada mediante western blot, RT-PCR e inmunohistoquímica en ambos modelos murinos, y validada en el líquido folicular de mujeres con SOP.

Para determinar el mecanismo de acción de TRIM21, los autores silenciaron TRIM21 en células KGN (una línea celular similar a la granulosa humana) mediante shRNA. La proteómica de las células con silenciamiento reveló 164 proteínas sobreexpresadas, y el análisis de enriquecimiento GO destacó la FAO y la degradación lipídica entre las vías más enriquecidas. CPT1A —la enzima de la membrana mitocondrial externa que controla la entrada de ácidos grasos de cadena larga en la β-oxidación— fue el principal candidato identificado. TRIM21 interactuó físicamente con CPT1A y catalizó su poliubiquitinación K48 específicamente en el residuo de lisina K161, dirigiéndola hacia la degradación por el proteasoma 26S. La mutación de K161 a arginina (K161R) abolió completamente la degradación de CPT1A mediada por TRIM21. El silenciamiento de TRIM21 incrementó los niveles proteicos de CPT1A, mejoró el potencial de membrana mitocondrial, aumentó la tasa de consumo de oxígeno y potenció la respiración aeróbica dependiente de ácidos grasos y la OXPHOS —todos ellos comprometidos en las GCs del SOP.

El activador de TRIM21 fue identificado como UBE2M, una enzima conjugadora de ubiquitina E2 que media la neddilación de TRIM21. La neddilación —unión covalente de la proteína similar a la ubiquitina NEDD8— aumentó la estabilidad proteica de TRIM21 y su actividad de ubiquitina-ligasa sobre CPT1A. El tratamiento con MLN4924 (pevonedistat), un inhibidor de la enzima activadora de NEDD8 que ya se encuentra en ensayos clínicos oncológicos, bloqueó la neddilación de TRIM21, estabilizó CPT1A y restauró la FAO en las GCs del SOP. En ratones con SOP, el tratamiento con MLN4924 redujo los niveles de testosterona y LH, mejoró la regularidad del ciclo estral, aumentó la proporción de folículos maduros, mejoró las tasas de maduración ovocitaria y potenció la formación de blastocistos y la calidad embrionaria.

El valor traslacional clínico del estudio es notable: MLN4924 es un fármaco existente con datos de seguridad establecidos en humanos. El eje TRIM21–UBE2M–CPT1A representa una vía mecanísticamente coherente y farmacológicamente abordable que conecta las modificaciones postraduccionales de proteínas con la disfunción metabólica y los resultados reproductivos deteriorados en el SOP. Los hallazgos sugieren que dirigirse a la neddilación, y no únicamente a los niveles hormonales, podría mejorar la calidad ovocitaria en mujeres sometidas a FIV. Las limitaciones incluyen el uso exclusivo de modelos murinos y una línea celular para los estudios mecanísticos, sin que existan aún datos de intervención en humanos.