La proteína de alga azul protege las células ováricas de la ferroptosis en modelos de SOP

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más frecuente en mujeres en edad reproductiva, caracterizado por anovulación crónica, hiperandrogenismo y arresto folicular. El estrés oxidativo y su consecuencia directa —la ferroptosis, una forma de muerte celular catalizada por hierro y mediada por peroxidación lipídica— son reconocidos de manera creciente como mecanismos centrales que alteran la supervivencia de las células de la granulosa (GC) y el desarrollo folicular en el SOP. Los tratamientos existentes son en gran medida sintomáticos; las terapias dirigidas a los ejes redox y ferroptótico siguen estando poco desarrolladas.

Este estudio evaluó la C-Ficocianina (C-PC), una biliproteína derivada de cianobacterias con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias bien establecidas, como candidata terapéutica. Empleando un modelo murino de SOP inducido por DHEA junto con células de la granulosa humana estimuladas con DHEA (línea KGN), los investigadores caracterizaron el mecanismo de acción de la C-PC a niveles molecular, celular y sistémico. El fenotipo de SOP se confirmó mediante ciclicidad estral alterada, testosterona y LH elevadas, estradiol y progesterona reducidos, predominio de folículos quísticos y supresión de la actividad enzimática antioxidante (SOD, CAT), junto con MDA elevado —un marcador de peroxidación lipídica.

La administración oral de C-PC (500 mg/kg/día durante 4 semanas) en ratones con SOP restableció la regularidad del ciclo estral, normalizó los niveles circulantes de testosterona, estradiol, progesterona y LH, y redujo la prevalencia de folículos quísticos en histología. Las enzimas antioxidantes se recuperaron y los marcadores ferroptóticos (4-HNE, ROS lipídicos, acumulación de hierro) disminuyeron. En condiciones in vitro, el pretratamiento con C-PC activó el eje NRF2/xCT/GPX4 en células KGN, mejorando los cocientes GSH/GSSG y el potencial de membrana mitocondrial, y suprimiendo la muerte celular ferroptótica inducida por DHEA. El acoplamiento molecular y los ensayos de desplazamiento térmico celular (CETSA) confirmaron la unión física directa entre la C-PC y la proteína NRF2, aportando especificidad mecanística.

La dependencia causal de NRF2 se evaluó de forma rigurosa: la inhibición farmacológica con ML385 y el silenciamiento genético mediado por AAV de NRF2 in vivo revirtieron los efectos protectores de la C-PC sobre la expresión de GPX4 y xCT, los marcadores de estrés oxidativo y la morfología folicular. Además, la C-PC redujo la fosforilación de AMPK inducida por DHEA; el cotratamiento con un activador de AMPK atenuó la regulación al alza de GPX4 y xCT mediada por C-PC, confirmando a AMPK como un nodo modulador en el programa antiferroptótico de la C-PC. Estos resultados delinean una vía coherente: la C-PC se une a NRF2 → activa la transcripción de xCT/GPX4 → restaura la reducción de hidroperóxidos lipídicos mediada por GSH → suprime la ferroptosis → preserva la viabilidad de las GC y la función folicular, con AMPK actuando como un reóstato regulador.

Aunque los hallazgos son sólidos, el estudio se apoya en un único modelo murino de SOP (ratones ICR inducidos por DHEA) y en una sola línea de GC humanas (KGN), lo que puede no capturar la plena heterogeneidad del SOP clínico. La validación clínica en humanos está ausente. No obstante, el diseño dual in vivo/in vitro, la confirmación mediante silenciamiento genético y la evidencia de unión directa a la proteína refuerzan considerablemente las conclusiones mecanísticas, posicionando a la C-PC como un agente terapéutico redox de origen natural biológicamente plausible que merece investigación clínica.