El inhibidor de CETP evacetrapib previene el deterioro de la memoria en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer

<p>La enfermedad de Alzheimer afecta a unos 35 millones de personas en todo el mundo y no existe ninguna terapia preventiva segura. La genética humana ofrece una pista: las variantes de baja actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP), que transporta colesterol entre HDL y LDL, son más frecuentes en los centenarios. Se asocian con una mejor cognición y un menor riesgo de demencia, incluso en portadores de APOE4. Los inhibidores de CETP se desarrollaron para la enfermedad cardíaca y resultaron seguros, pero no superiores a las estatinas. Su potencial en el Alzheimer ha permanecido en gran medida sin explorar.</p>

<p>El equipo cruzó ratones transgénicos para CETP humana (CETPtg) con ratones amiloides McGill-APP-Thy1 (APPtg), y obtuvo animales doble transgénicos, además de compañeros de camada con un solo transgén y de tipo salvaje. Los ratones recibieron una dieta con 1 % de colesterol desde la semana 11 de vida para inducir la expresión de CETP y elevar el LDL. Recibieron vehículo o evacetrapib (30 mg/kg/día, por vía intraperitoneal) durante 11 semanas. La actividad plasmática de CETP disminuyó de forma significativa cuatro horas después de la dosis y se recuperó parcialmente a las 24 horas, aunque se mantuvo reducida, por lo que la inhibición fue transitoria. El HDL y el LDL se modificaron, y el sexo fue un factor determinante de las diferencias en las lipoproteínas.</p>

<p>En la prueba de reconocimiento de objetos nuevos a las 21 semanas, los ratones APPtg (P=0,03), CETPtg (P=0,035) y doble transgénicos (P=0,025) tratados con vehículo tuvieron peor rendimiento que los controles de tipo salvaje. La expresión de CETP por sí sola deterioró la memoria, y los dos transgenes se combinaron de forma superaditiva (P=0,04). El evacetrapib preservó la memoria en los ratones CETPtg y doble transgénicos, pero no en los APPtg sin CETP, y no perjudicó a los ratones de tipo salvaje. La memoria espacial en el laberinto en Y no se vio afectada a esta edad. Los efectos fueron más pronunciados en las hembras, y los grupos tenían entre 12 y 14 animales.</p>

<p>El amiloide no fue la explicación. El Aβ40 y el Aβ42 solubles e insolubles en el cerebro, el Aβ plasmático y los cocientes Aβ42/Aβ40 cerebrales no difirieron con el tratamiento, y el Aβ no se correlacionó con la memoria. Una mejor memoria se correlacionó positivamente con el HDL en las hembras. La espectrometría de masas global no mostró cambios en los precursores de la síntesis de colesterol cerebral, en los productos de excreción de oxisteroles ni en la integridad de la barrera hematoencefálica (evaluada mediante esteroles vegetales). Sin embargo, la tinción con filipina mostró que el colesterol libre en el giro dentado era aproximadamente un 50 % mayor en los ratones APPtg y un 10 % mayor en los que expresaban CETP, en comparación con los de tipo salvaje. El evacetrapib lo elevó hasta un 60 %, y las reservas de lípidos neutros disminuyeron en los ratones doble transgénicos tratados. Por tanto, el colesterol hipocampal absoluto no determinó la memoria.</p>

<p>La secuenciación de RNA en hembras encontró 24 genes con expresión diferencial (19 al alza, 5 a la baja; cambio de veces ≥1,05, q≤0,05). Once se expresan en células de las barreras cerebrales, entre ellos los genes endoteliales Pecam1, Cdh5, Flt1 y Mmrn2. Los análisis de vías destacaron el mantenimiento de los vasos sanguíneos y la angiogénesis. La proteína PECAM1 aumentó en la inmunohistoquímica de los ratones doble transgénicos tratados. Los autores también utilizaron datos proteómicos del líquido cefalorraquídeo de la cohorte PREVENT-AD, formada por adultos sin deterioro cognitivo y con antecedentes parentales de Alzheimer. Informan de que su modelo murino refleja cambios fisiológicos en humanos presintomáticos. Citan además el subestudio BROADWAY de obicetrapib, que mostró biomarcadores plasmáticos de Alzheimer estabilizados o reducidos, sobre todo p-tau217 en portadores de APOE4.</p>

<p>La implicación es que la inhibición de CETP podría proteger la cognición a través de vías vasculares y de manejo de lípidos independientes del amiloide. Esto podría ser especialmente relevante en personas presintomáticas y positivas para APOE4. Entre las salvedades se incluyen:</p> <ul> <li>un modelo de ratón transgénico con una dieta rica en colesterol;</li> <li>una dosificación inyectada con una acción transitoria sobre la diana;</li> <li>muestras pequeñas para los análisis lipídicos y de imagen (n=3–4);</li> <li>un enfoque en la pérdida temprana de memoria en ratones jóvenes;</li> <li>una evidencia mecanística que sigue siendo asociativa.</li> </ul>