Las mitocondrias dañadas en las células inmunitarias del cerebro podrían ser un factor oculto de la depresión

El trastorno depresivo mayor afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo, y los antidepresivos y la psicoterapia a menudo actúan con lentitud o de forma incompleta. Las teorías de la deficiencia de monoaminas y de las hormonas del estrés (eje HPA) no explican la gran variabilidad de la enfermedad. Esta revisión narrativa propone que la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro (alrededor del 10-15 % de las células gliales), y las mitocondrias que contienen forman un eje patogénico unificador que vincula el estrés crónico con la neuroinflamación y los síntomas del estado de ánimo.

Los autores resumen primero la evidencia de que la microglía está activada en la depresión. Las imágenes de PET muestran activación microglial en la corteza prefrontal y en la corteza cingulada anterior de las personas con depresión, y el grado de activación se corresponde con la gravedad del episodio. El tejido post mortem muestra una mayor densidad microglial con niveles elevados de Iba1, CD45 y MCP-1. Se observa una activación similar en modelos de roedores de exposición a lipopolisacárido, estrés leve crónico impredecible, derrota social y estrés por restricción. Sin embargo, el panorama no es uniforme. Un estudio transcriptómico encontró microglía asociada a la depresión en la sustancia gris con un perfil inmunosupresor, con menores niveles de MKI67, SPP1, C1Q, CD14 y CD163, a diferencia del perfil proinflamatorio de la enfermedad de Alzheimer.

A continuación, la revisión describe cómo la microglía activada causa daño. Libera citocinas que desestabilizan los receptores NMDA y provocan excitotoxicidad. Transfiere microARN inflamatorios a los astrocitos mediante exosomas, empujándolos hacia un estado A1 tóxico. Bajo estrés, también engulle sinapsis excitatorias a través de CX3CR1 y de las vías del complemento, lo que reduce la densidad de espinas dendríticas en el hipocampo y la corteza prefrontal. Además, el TNF-α y la IL-1β deterioran la potenciación a largo plazo, la base celular del aprendizaje y la resiliencia.

Las mitocondrias se sitúan en la raíz de gran parte de este proceso. La microglía activada pasa de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aerobia mediante HIF-1α, que regula al alza HK2, PFKFB3 y LDHA. En ratones sometidos a estrés aumentan la glucosa cerebral, las enzimas glucolíticas y la actividad de la hexocinasa. La acumulación de lactato activa el inflamasoma NLRP3. El inhibidor de la glucólisis 2-desoxi-D-glucosa redujo las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las citocinas en la microglía expuesta a corticosterona y alivió la conducta de tipo depresivo en ratones estresados. La acumulación de succinato también impulsa el transporte inverso de electrones en el complejo I, lo que genera ROS mitocondriales. La N-acetilcisteína o la depleción microglial con PLX5622 bloquearon las conductas inducidas por derrota social.

Las mitocondrias dañadas también liberan su genoma de 16 569 pares de bases, que actúa como señal de peligro. El ADN mitocondrial (mtDNA) citosólico activa la vía cGAS-STING, TBK1, IRF3 y el interferón de tipo I, y activa NLRP3. A través de TLR9-MyD88 también activa NF-κB y MAPK, y propaga la inflamación a la microglía vecina. El resumen también menciona el desequilibrio entre fisión y fusión y la alteración de la autofagia y la mitofagia, aunque el texto proporcionado terminaba antes de esas secciones.

Los autores advierten de que la activación microglial no es puramente dañina. La depleción de la microglía con PLX3397 empeoró la conducta depresiva inducida por estrés, por lo que el objetivo debería ser restablecer la homeostasis microglial en lugar de una supresión generalizada. Entre las salvedades figuran la fuerte dependencia de modelos de roedores, las firmas microgliales humanas heterogéneas, la causalidad poco clara en las personas y que parte del apoyo mecanístico procede de tejidos que no son cerebrales, como los estudios de reperfusión cardíaca.