Los relojes biológicos averiados impulsan el crecimiento del cáncer de hígado y reducen la respuesta al tratamiento

**Por qué es importante** El HCC mata a más de 800.000 personas al año y se proyecta que su incidencia aumentará aproximadamente un 50% en las próximas dos décadas, impulsada en gran medida por la obesidad y la enfermedad hepática metabólica. La disrupción circadiana relacionada con el estilo de vida —clasificada como carcinógeno del Grupo 2A por la IARC— puede ser un factor modificable que contribuye a esta tendencia, aunque rara vez se aborda en la práctica oncológica clínica.

**Qué se estudió** Esta exhaustiva revisión narrativa, elaborada por un gastroenterólogo y hepato-oncólogo de la Universidad de Lisboa, sintetiza todo el espectro de la investigación sobre el ritmo circadiano y el HCC: la fisiología molecular del reloj circadiano (bucles de transcripción CLOCK/BMAL1, ciclos represores PER/CRY, modificaciones postraduccionales); modelos preclínicos de desfase horario crónico en ratones y genes circadianos mutantes; epidemiología poblacional en distintas zonas horarias y cohortes de sueño; estudios de expresión génica circadiana a nivel tumoral; firmas pronósticas basadas en el ritmo circadiano; y ensayos de cronoterapia.

**Resultados clave** A nivel molecular, la disrupción circadiana activa el receptor constitutivo de androstano (CAR) a través de la desregulación simpática y la acumulación de ácidos biliares, lo que a su vez regula al alza la vía Wnt/β-catenina —una de las primeras alteraciones oncogénicas en el HCC humano—. El silenciamiento de BMAL1 potencia la señalización de la vía Hedgehog, presente en la mayoría de los tumores de HCC. El eje PI3K/AKT/mTOR, que impulsa el efecto Warburg y la transición epitelial-mesenquimal, está acoplado bidireccionalmente al reloj. La pérdida de PER1 deteriora la reparación del DNA mediada por ATM y la apoptosis dependiente de p53, aumentando la inestabilidad genómica. Desde el punto de vista epidemiológico, se reporta de manera consistente una asociación en forma de U entre la duración del sueño y el riesgo de HCC: dormir ≤5 h eleva el riesgo aproximadamente un 25%, dormir ≥9 h lo eleva entre un 25% y un 200% (hasta 3 veces en personas obesas), y la siesta diurna de más de 1 h eleva el riesgo aproximadamente un 50%. Aproximadamente el 15% de los cánceres de hígado podrían prevenirse mediante hábitos de sueño saludables. Los análisis transcriptómicos tumorales muestran una regulación a la baja generalizada de genes circadianos (PER1–3, CRY2, TIM, NPAS2), impulsada principalmente por silenciamiento epigenético (metilación del promotor mediada por EZH2, sobreexpresión de histona desacetilasas) más que por mutación génica. Las firmas de expresión de genes circadianos estratifican con precisión el pronóstico del HCC. Los datos de cronoterapia sugieren que administrar inhibidores de puntos de control inmunitario por la mañana —cuando las células efectoras inmunitarias son más activas— podría mejorar las tasas de respuesta.

**Implicaciones** Las estrategias de realineación circadiana (higiene lumínica, horarios de sueño consistentes, alimentación con restricción horaria) representan intervenciones de bajo costo y escalables a nivel poblacional que podrían reducir la incidencia del HCC. A nivel individual, el perfil molecular circadiano puede refinar el pronóstico. La cronoterapia —es decir, ajustar la administración de fármacos a los picos farmacocinéticos/farmacodinámicos circadianos— ofrece una vía potencial para mejorar la eficacia de los tratamientos existentes para el HCC sin toxicidad adicional.

**Advertencias** La mayoría de los datos mecanísticos provienen de modelos en ratones que pueden no reproducir completamente la biología del HCC humano. Los estudios epidemiológicos están limitados por datos de sueño autorreportados, confusión residual y posible causalidad inversa (la propia enfermedad hepática altera el sueño). La evidencia de cronoterapia específica para el HCC sigue siendo incipiente y requiere validación prospectiva.