El adelgazamiento cerebral señala el riesgo de alzhéimer 7 años antes de que aparezca la amiloide
Los cambios en el grosor cortical se pueden detectar hasta 7 años antes de que la PET de amiloide dé positivo, lo que sugiere que existen biomarcadores de imagen más tempranos.
Resumen
La enfermedad de Alzheimer se diagnostica hoy con frecuencia mediante niveles altos de amiloide, una proteína pegajosa, en las exploraciones por PET, y se suele considerar que el amiloide es el primer cambio detectable. Los investigadores reunieron resonancias magnéticas de tres cohortes de adultos cognitivamente sanos y revisaron retrospectivamente las imágenes obtenidas años antes de que alguien diera positivo en amiloide. Las personas que más tarde se volvieron amiloide-positivas ya presentaban una corteza más gruesa, especialmente en los lóbulos frontales, y su corteza se adelgazaba más lentamente de lo normal. Estas diferencias aparecieron en resonancias realizadas al menos 7 años antes de la positividad para amiloide. Muchas persistieron tras ajustar por los niveles de amiloide, lo que sugiere que parte del cambio podría ser, en cierta medida, independiente del amiloide. Los hallazgos sugieren que un nivel alto de amiloide en el PET podría no ser el primer signo de la enfermedad de Alzheimer.
Resumen detallado
Según el consenso actual, un nivel alto de beta-amiloide en la PET es suficiente para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer, y se asume que los cambios estructurales cerebrales en la resonancia magnética (RM) aparecen después. Sin embargo, pocos estudios han examinado la estructura de toda la corteza utilizando únicamente RM adquiridas antes de que las personas se volvieran amiloide-positivas. Esto es importante para la detección precoz, para comprender qué le hace el amiloide al cerebro y para decidir cuándo intervenir.
El equipo combinó datos longitudinales de tres cohortes de personas cognitivamente sanas: el Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition (Oslo), el Berkeley Aging Cohort Study y los controles normales de ADNI. En total se analizaron 4.570 RM de 1.051 personas y 1.684 PET de amiloide de 691 personas. Setenta y siete personas pasaron de amiloide-negativas a amiloide-positivas (convertidoras); 412 permanecieron negativas. La serie de RM de cada convertidora se truncó de modo que la última exploración se realizara al menos X años (de 1 a 10) antes de la primera PET positiva.
Mediante modelos aditivos generalizados mixtos, los autores estimaron el nivel de grosor cortical de cada persona y su tasa de cambio en 70 regiones. Las personas convertidoras mostraron una corteza más gruesa y un menor adelgazamiento que las participantes amiloide-negativas, y todos los efectos significativos tras la corrección por FDR fueron en sentido positivo. Las regiones frontales y parietales fueron las más consistentes. En la corteza frontal superior izquierda, se detectó una diferencia en el adelgazamiento (P<0,05 sin corregir) incluso cuando la última RM se realizó 10 años antes de la primera PET positiva. De 1.400 pruebas, diez efectos negativos aparecieron sin corregir y ninguno sobrevivió a la corrección.
Muchos efectos persistieron tras ajustar por los niveles cuantitativos de amiloide (centiloides medios), lo que sugiere que no se deben únicamente a la aparición del amiloide. Los resultados se mantuvieron con grupos de comparación emparejados, pruebas de remuestreo y permutación, exploraciones solo de 1,5 T, armonización con ComBat, procesamiento transversal y ajuste por APOE ε4, educación e hipointensidades de la sustancia blanca (r=0,991; más del 95 % de 700 pruebas compartieron el mismo estado de significación). Un modelo que utilizó la edad predicha de positividad para amiloide confirmó diferencias en exploraciones adquiridas más de 7 años antes, aunque solo quedaban 16 convertidoras en ese punto de corte. Las RM más tempranas se remontaban hasta 11,8 años antes de la conversión.
Los efectos sobre el grosor se solaparon de forma moderada con los patrones de depósito de amiloide: 109 de 180 pruebas espaciales para las tasas de adelgazamiento (61 %) y 91 de 150 para los niveles de grosor fueron significativas. Las estructuras subcorticales no mostraron diferencias entre grupos, y no hubo interacción entre grupo y sexo. Los cambios en el grosor no se correspondieron con el cambio en la memoria antes de la conversión, por lo que los autores no encontraron respaldo para una respuesta compensatoria.
Los resultados sugieren que las alteraciones corticales pueden preceder durante años a la detección de amiloide alto mediante PET, por lo que la positividad para amiloide podría no ser el primer marcador de imagen. Una combinación de grosor preexistente y cambiante podría explicar los efectos. Entre las salvedades se encuentran el escaso número de convertidoras con tiempos de anticipación largos, el uso de la primera positividad observada en lugar de la positividad real para amiloide, las limitaciones relacionadas con los escáneres, y cohortes sanas y en su mayoría de alto funcionamiento. Una corteza más gruesa no es, por sí misma, un signo diagnóstico utilizable.
Hallazgos clave
- Pooled 4,570 MRI scans from 1,051 cognitively healthy adults and 1,684 amyloid PET scans from 691 people across three cohorts
- 77 amyloid converters were compared with 412 consistently amyloid-negative participants
- Converters showed a thicker cortex and less thinning, with all FDR-significant effects positive, strongest in frontal and parietal regions
- Differences were detectable in MRIs acquired at least 7 years before the first amyloid-positive PET; left superior frontal thinning differed at a 10-year cutoff (uncorrected P<0.05)
- Of 1,400 slope tests, only ten negative effects reached uncorrected significance and none survived correction
- Many effects persisted after adjusting for amyloid centiloids, and APOE ε4, education and white matter hypointensity adjustment changed little (r=0.991)
- Thickness effects overlapped moderately with amyloid deposition: 109 of 180 spatial tests (61%) for slopes and 91 of 150 for levels were significant
Metodología
Los autores combinaron datos longitudinales de resonancia magnética (RM; de 2 a 14 puntos temporales por persona) y de PET de amiloide procedentes de tres cohortes de personas cognitivamente sanas. Truncaron la serie de RM de cada participante que se convirtió en amiloide-positivo («convertidor») de modo que la última exploración se situara al menos entre 1 y 10 años antes del primer PET de amiloide positivo. Después ajustaron modelos aditivos generalizados mixtos del grosor cortical según la edad, con ajuste por sexo, intensidad del campo magnético del escáner, cohorte y volumen intracraneal. Las pendientes y los interceptos individuales se compararon entre los convertidores y los participantes amiloide-negativos mediante modelos lineales (70 regiones, con corrección por FDR), con y sin ajuste por centiloides. Los análisis de sensibilidad emplearon grupos emparejados por edad y por duración del seguimiento, remuestreo, pruebas de permutación, solo exploraciones de 1,5 T, armonización con ComBat y modelos con suavizado tensorial; además, se realizó una réplica con la edad predicha en el momento de la positividad para amiloide. La superposición espacial con el amiloide se evaluó mediante pruebas de permutación de tipo spin.
Limitaciones del estudio
La positividad se definió a partir de la primera exploración con amiloide positivo observada, no del punto real de cruce, y la replicación con la edad predicha se basó en pocos puntos temporales de PET, lo que dejó solo 16 convertidores en el punto de corte de 7 años. Las cohortes eran cognitivamente sanas y en su mayoría de alto rendimiento; es posible que existan diferencias entre escáneres y entre cohortes a pesar de las exhaustivas comprobaciones de robustez, y el cambio en el grosor cortical no se relacionó con el cambio en la memoria, por lo que su significado sigue sin estar claro. El texto proporcionado no incluía las declaraciones de conflictos de intereses.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: