El bloqueo de IL-17a restaura el olfato y revierte el envejecimiento en el epitelio olfatorio

La disfunción olfativa relacionada con la edad (presbiosmia) afecta a aproximadamente la mitad de los adultos mayores y puede deteriorar la calidad de vida y la seguridad, aunque sus mecanismos subyacentes han permanecido mal caracterizados. Este estudio, publicado en Nature Communications, utiliza modelos murinos combinados con secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq), cocultivo de organoides y genética de knockout condicional para identificar a la IL-17a —una citocina inflamatoria secretada por las células CD4+ Th17— como el principal impulsor del envejecimiento del tejido olfativo y de la pérdida de neuronas sensoriales.

Los investigadores comenzaron reanalizando un conjunto de datos de scRNA-seq publicado previamente que comparaba el epitelio olfativo de ratones jóvenes (3 meses) y envejecidos (24 meses). El agrupamiento UMAP reveló cambios sustanciales en la composición de tipos celulares con el envejecimiento: las neuronas sensoriales olfativas maduras (mOSN), las células basales globosas (GBC) y las células sustentaculares (SUS) disminuyeron significativamente, mientras que las células T y las células basales horizontales (HBC) aumentaron. La inmunotinción confirmatoria mostró que las neuronas Tuj1+ se redujeron en un 56,44 ± 8,48% (p < 0,0001), las neuronas OMP+ en un 40,76 ± 5,32% (p < 0,0001) y las neuronas inmaduras GAP43+ en un 56,75 ± 6,36% (p < 0,0001) por cada 200 µm de epitelio olfativo (OE) en ratones envejecidos frente a jóvenes. Las células T (CD3+) aumentaron aproximadamente 11,4 veces (p < 0,0001) y los macrófagos (F4/80+) aproximadamente 9 veces (p < 0,0001) en el tejido envejecido. El análisis de comunicación célula a célula mediante CellChat identificó el eje de señalización MIF–(CD74+CD44) como la interacción más prominente entre las células T y las HBC, con un aumento de las células MIF+ del 899 ± 223% (p = 0,0024) y de las células CD74+ del 343 ± 57,1% (p < 0,0001) en el OE envejecido.

Los datos de scRNA-seq mostraron que la expresión de IL-17a estaba notablemente elevada en el OE envejecido, especialmente dentro del grupo de células T CD4+. El receptor de IL-17a (IL-17ra) se encontró predominantemente en las HBC y las neuronas olfativas, situando a estas células madre y sensoriales directamente en la vía de la señalización de IL-17a elevada por la edad. Las pruebas olfativas funcionales en ratones envejecidos confirmaron déficits conductuales significativos compatibles con la pérdida del olfato. La administración de Y-320 (un inhibidor oral de IL-17a) o de un anticuerpo neutralizante anti-IL-17a en ratones envejecidos restauró significativamente el número de neuronas sensoriales e invirtió la metaplasia respiratoria —la conversión patológica del epitelio olfativo normal a epitelio de tipo respiratorio, que es un sello distintivo del envejecimiento avanzado del OE—. En un modelo de lesión y recuperación (lesión del OE inducida por metimazol), tanto la inhibición de IL-17a como el knockout condicional de IL-17a en células T (mediante ratones IL-17a-flox × CD4-Cre) aceleraron la regeneración; los ratones con knockout condicional mostraron una expansión de GBC y una diferenciación de HBC a GBC significativamente mayores en comparación con los controles.

Los experimentos de cocultivo con organoides aportaron información mecanicista: los organoides de OE de ratón cocultivados con células Th17 mostraron una neurогénesis gravemente deteriorada y una mayor conversión hacia destinos celulares respiratorios. La adición de IL-17a recombinante a los organoides reprodujo el efecto del cocultivo con Th17. De manera crítica, añadir un anticuerpo neutralizante anti-IL-17a al cocultivo con Th17 rescató parcialmente la generación neuronal y redujo la transformación respiratoria, lo que demuestra que IL-17a es la molécula efectora primaria que media estos cambios, y no otras citocinas Th17.

En conjunto, estos hallazgos establecen un circuito mecanicista en el que la inflamación asociada al envejecimiento (inflamm-aging) impulsa la expansión de Th17 en el OE envejecido, elevando IL-17a, que actúa sobre las HBC a través de IL-17ra para suprimir su activación y diferenciación en GBC, promoviendo simultáneamente la conversión metaplásica hacia el epitelio respiratorio. La implicación terapéutica es clara: los inhibidores de la vía de IL-17a —varios de los cuales ya cuentan con aprobación de la FDA para otras afecciones inflamatorias— podrían potencialmente reposicionarse para tratar o prevenir la pérdida del olfato relacionada con la edad. Los autores señalan que la inflamación asociada a IL-17a aparece ya en la mediana edad en ratones, lo que sugiere una ventana para la intervención temprana.