Bloquear CDK2 podría restaurar la actividad de los inhibidores de CDK4/6 en modelos de cáncer de mama resistentes

Por qué es importante: Los inhibidores de CDK4/6 junto con la terapia endocrina son el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama HR+/HER2- y han mejorado la supervivencia. Cerca del 20% de los pacientes presenta resistencia primaria, y la mayoría de los que responden inicialmente acaba recayendo. Una vía de resistencia recurrente es la actividad aberrante de CDK2, a menudo impulsada por niveles altos de ciclina E1 (CCNE1), que permite a las células superar el punto de control G1/S sin CDK4/6. Por ello, la inhibición de CDK2 es una estrategia racional, pero los estudios previos utilizaron un solo inhibidor y pocos modelos.

Qué se estudió: El equipo (Blueprint Medicines, con colaboradores de MD Anderson) caracterizó el inhibidor selectivo de CDK2 BLU-222 frente a palbociclib en 38 líneas celulares de cáncer de mama. También compararon cinco inhibidores selectivos de CDK2, entre ellos tres que ya se han administrado a pacientes (BLU-222, INX-315, PF-07104091), y construyeron células T-47D isogénicas que sobreexpresan CCNE1, CDKN2A (p16) o ambos. El trabajo principal de eficacia utilizó modelos PDX de resistencia intrínseca y adquirida a los inhibidores de CDK4/6, así como modelos de cáncer de mama HR+ sin tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 y de cáncer de mama triple negativo (TNBC). Las combinaciones evaluadas fueron inhibidores de CDK2 con ribociclib, con y sin terapia endocrina.

Resultados clave: En las líneas celulares, los mejores respondedores a BLU-222 tendían a ser resistentes a palbociclib, y los no respondedores a BLU-222 tendían a ser sensibles a palbociclib. Los respondedores a BLU-222 mostraban menor expresión de RB1, CCND1 y ESR1 y mayor expresión de CCNE1, CDKN2A y CDKN2B. Ningún biomarcador individual predijo la sensibilidad a los inhibidores de CDK2, pero un perfil con CCNE1 alto, Rb intacto y p16 alto enriquecía en respondedores, y los cinco inhibidores de CDK2 se comportaron de forma similar. En las células T-47D, solo la sobreexpresión conjunta de CCNE1 y p16 produjo sensibilidad a los inhibidores de CDK2 y resistencia a palbociclib y ribociclib. Esto también invirtió el efecto sobre el ciclo celular: BLU-222 provocó acumulación en G1, mientras que palbociclib no, y el efecto en G1 dependía de Rb. El efecto fue específico del eje CDK2–CDK4/6, ya que la sensibilidad a inhibidores de CDK1, pan-CDK, Wee1 y ATR no cambió. Según el resumen, la combinación de inhibidor de CDK2 + inhibidor de CDK4/6 fue ampliamente activa en los modelos PDX. Una firma ponderada de mRNA de CCND1, CCNE1, RB1 y CDKN2A predijo la respuesta a la combinación. Añadir terapia endocrina potenció significativamente la actividad en los modelos HR+.

Implicaciones: Los autores informan de actividad clínica temprana de BLU-222 en monoterapia en la enfermedad con amplificación de CCNE1 y en combinación con ribociclib y fulvestrant en pacientes con HR+/HER2-. En conjunto, los datos sugieren que la inhibición de CDK2 puede abordar varios mecanismos de resistencia a los inhibidores de CDK4/6 y que una firma de expresión sencilla podría ayudar a seleccionar pacientes, posiblemente más allá de los tumores con CCNE1 alto.

Salvedades: La evidencia es principalmente preclínica y los datos clínicos son tempranos. El estudio fue patrocinado por el desarrollador de BLU-222 y la firma aún necesita validación prospectiva. Cabe señalar que el texto proporcionado para este resumen estaba truncado después de los resultados en líneas celulares, por lo que los detalles de los PDX y los datos clínicos aquí se basan en el resumen.