Las células inmunitarias sabotean las respuestas a los fármacos contra el cáncer de mama a través de una vía de resistencia oculta

Los inhibidores de CDK4/6, como palbociclib, combinados con terapia endocrina, constituyen el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo (HR+) y HER2 negativo. Si bien mejoran de forma consistente la supervivencia libre de progresión, los beneficios en supervivencia global son inconsistentes, en gran medida debido a la resistencia adaptativa. Más allá de sus mecanismos antiproliferativos conocidos —bloqueo de la transición G1-S del ciclo celular a través de RB1 y el complejo DREAM—, los inhibidores de CDK4/6 también tienen efectos inmunoestimuladores, entre ellos la secreción de CCL2, la regulación al alza de MHC Clase I en células tumorales y la supresión de células T reguladoras. Este editorial resume un estudio reciente que investiga si la inmunosupresión también contribuye a la resistencia.

Empleando un modelo murino inmunocompetente de carcinogénesis mamaria HR+ (inducida por MPA/DMBA), los investigadores realizaron secuenciación de RNA unicelular (scRNAseq) de los microambientes tumorales bajo tratamiento con palbociclib más tamoxifeno (P+T), con o sin radioterapia hipofraccionada (RT) previa. El tratamiento con P+T impulsó la acumulación de células T γδ con un perfil transcripcional inmunosupresor —alto en Il17a, bajo en Ifng y Cd27—, una firma también confirmada en muestras humanas de cáncer de mama HR+HER2−. De manera determinante, distintas estrategias de depleción de células T γδ (anticuerpo anti-TCR γδ, neutralización de IL17A o knockout del gen Tcrd) mejoraron cada una la eficacia terapéutica de P+T en ratones.

En cuanto al mecanismo, la inhibición de CDK4/6 indujo la secreción de CCL2 por parte de las células tumorales, lo que reclutó células T γδ que expresan CCR2 hacia el tumor. Estas células T γδ secretaron entonces IL17, promoviendo la repolarización de los macrófagos asociados al tumor (TAM) hacia un estado inmunosupresor CX3CR1+ caracterizado por una señalización reducida de interferón tipo I e IFNγ. El bloqueo de CSF1R —que repolariza los TAM hacia un estado inmunoestimulador— mejoró la eficacia de P+T en una magnitud similar a la neutralización de IL17A, y ambas intervenciones no mostraron interacción epistática, lo que confirma que actúan dentro de la misma vía. La RT impidió el reclutamiento de células T γδ al seleccionar regiones tumorales hipóxicas que suprimen la secreción de CCL2 y resultan inhóspitas para las células T γδ.

Seis cohortes clínicas validaron estos hallazgos. En 1.042 pacientes del estudio METABRIC, las firmas de señalización de células T γδ e IL17 se correlacionaron con una peor supervivencia específica por enfermedad. En 23 pacientes prospectivos en tratamiento con inhibidores de CDK4/6, una mayor proporción de células T γδ circulantes activadas predijo una supervivencia libre de progresión más corta, mientras que los aumentos tempranos de CCL2 circulante distinguieron a los respondedores de los no respondedores. En 8 pacientes con recaída, las células T γδ intratumorales aumentaron en el momento de la progresión de la enfermedad. La abundancia basal de TAM CX3CR1+ también se correlacionó con la ausencia de respuesta patológica completa en un ensayo neoadyuvante con pembrolizumab/SBRT.

Estos hallazgos abren dos vías clínicas: un ensayo aleatorizado de Fase II (CIMER, NCT04563507) que evalúa SBRT antes de la inhibición de CDK4/6 en cáncer de mama HR+HER2− oligometastásico, y el potencial reposicionamiento de inhibidores de IL17 aprobados (por ejemplo, para psoriasis) o inhibidores de CSF1R (por ejemplo, pexidartinib, vimseltinib) en combinación con inhibidores de CDK4/6 para pacientes no candidatas a SBRT.