APOE4 desencadena cicatrización en los vasos sanguíneos del cerebro, y la inhibición de TGF-β podría revertirla

APOE4 es el factor de riesgo genético común más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Los portadores muestran daño en los vasos sanguíneos, ruptura de la barrera hematoencefálica y acumulación vascular de amiloide, incluso antes de que aparezca la patología clásica del Alzheimer. Los anticuerpos contra el amiloide también conllevan mayores riesgos de inflamación y sangrado cerebral (ARIA) en los portadores, por lo que se necesitan con urgencia terapias que protejan el sistema vascular. Este estudio de Cell se pregunta cómo daña realmente APOE4 los vasos cerebrales e identifica una transición celular específica y una señal farmacológicamente modulable que la impulsa.

El equipo integró tres conjuntos de datos publicados de secuenciación de ARN de núcleo único de cerebro humano postmortem en un atlas vascular de aproximadamente 66 000 núcleos de 220 individuos. Utilizaron emparejamiento por puntuación de propensión según la edad, el sexo, el estado de EA y el rendimiento celular. El análisis de abundancia diferencial (MiloR) encontró 250 vecindarios celulares que diferían significativamente entre los portadores de APOE4 y los individuos APOE3/3 (FDR espacial < 0,05), con menos pericitos y más células de tipo músculo liso en los portadores. La tinción con NG2 del hipocampo humano confirmó una menor cobertura de pericitos. La tinción con αSMA mostró células positivas dispersas por el tejido, en lugar de confinadas a los vasos grandes.

El subagrupamiento mostró que una población de músculo liso, SMC_2, tenía 61 vías desreguladas, principalmente de contracción y producción de matriz extracelular. Las células que coexpresan ambos programas se parecen a los miofibroblastos, las células impulsoras de la fibrosis conocidas en órganos periféricos, y la anotación no supervisada señaló a los miofibroblastos como la mejor coincidencia. En un modelo ajustado por covariables, APOE4 fue el predictor más fuerte de la abundancia de miofibroblastos, independientemente del estado de EA, el sexo y el conjunto de datos, y las verificaciones dejando fuera un conjunto de datos a la vez se mantuvieron. El mismo fenotipo apareció en ratones knock-in APOE4/4 envejecidos y en tejido humano tridimensional "miBrain" derivado de iPSC isogénicas: menor cobertura de pericitos y más αSMA y Tagln no vasculares.

Los experimentos de mezcla en miBrains mostraron que las células murales APOE4 son necesarias y suficientes. Sustituir células murales APOE3/3 en miBrains APOE4/4 restauró la cobertura de pericitos. Añadir células murales APOE4/4 a miBrains APOE3/3 reprodujo el fenotipo. El análisis de pseudotiempo reveló una transición de pericito a miofibroblasto a través de un estado intermedio CSPG4+/ACTA2+, más frecuente en los portadores de APOE4, incluidos aquellos sin EA. En ratones APOE-TR, las firmas de pericitos disminuyeron y las de miofibroblastos aumentaron a los 12 y 24 meses, pero no a los 3 meses. Las células murales de iPSC APOE4 se desplazaron hacia estados de miofibroblasto hacia el pase 5.

Los miofibroblastos fueron la mayor fuente de fibronectina (FN1) del atlas, superando a los fibroblastos perivasculares. Los ratones y los miBrains APOE4 mostraron más fibronectina vascular, colágeno I y III y amiloide. En los datos humanos, la expresión de FN1 en las células murales fue mayor en las personas con mayor carga neuropatológica y se correlacionó inversamente con la edad al diagnóstico de EA. El silenciamiento de FN1 en células murales APOE4 redujo el amiloide vascular, y la fibronectina aumentó la acumulación de amiloide en las células endoteliales. NicheNet predijo TGF-β como el principal regulador ascendente, y la tinción de pSMAD2 estaba elevada en los miBrains y ratones APOE4. Los autores informan de que la inhibición de TGF-β restauró la cobertura de pericitos y redujo la fibrosis y el amiloide a los niveles de APOE3 en tejido derivado de iPSC y en ratones.

Este trabajo ofrece un vínculo mecanístico entre APOE4 y la fibrosis vascular, y una diana candidata que podría complementar la terapia anti-amiloide. Las salvedades son importantes. Los datos humanos son transcriptómica postmortem transversal, las trayectorias se infieren computacionalmente y las intervenciones se probaron solo en modelos de iPSC y en ratones. TGF-β tiene amplios papeles en la inmunidad y la reparación de tejidos, por lo que la seguridad de inhibirlo en humanos de edad avanzada no se ha probado.