Apitegromab reduce casi a la mitad la pérdida de músculo en adultos que adelgazan con tirzepatida
En un ensayo de fase 2 con 102 participantes, un anticuerpo que bloquea la miostatina redujo la pérdida de masa magra con tirzepatida de 3,5 kg a 1,6 kg, con una pérdida de peso total similar.
Resumen
Los fármacos para bajar de peso como la tirzepatida funcionan bien, pero aproximadamente entre una cuarta parte y el 40 % del peso perdido corresponde a tejido magro, principalmente músculo. En este ensayo de 24 semanas con 102 adultos con sobrepeso u obesidad, la mitad recibió además apitegromab, un anticuerpo que bloquea la miostatina, un freno natural del crecimiento muscular. Ambos grupos perdieron un peso total similar, de unos 11 a 12,5 kg. Quienes recibieron apitegromab perdieron 1,6 kg de masa magra frente a 3,5 kg con placebo, es decir, alrededor de un 55 % menos. Una mayor proporción de su pérdida de peso procedió de la grasa. Los efectos secundarios fueron en su mayoría similares entre los grupos, aunque la fatiga y el dolor de cabeza fueron más frecuentes con apitegromab. Se trata de un estudio preliminar y de pequeño tamaño, que no mostró mejoras en la fuerza ni en la función física.
Resumen detallado
Los fármacos basados en incretinas, como la tirzepatida, producen una pérdida de peso espectacular, pero la masa magra representa aproximadamente entre el 25 % y el 40 % del peso perdido. La masa magra es sobre todo músculo esquelético, que sustenta la tasa metabólica, la sensibilidad a la insulina, la fuerza y la independencia a medida que las personas envejecen. Por ello, preservarla durante la pérdida de peso farmacológica es una necesidad importante no cubierta. La miostatina, una proteína de la familia del TGF-beta, frena el crecimiento muscular, pero los fármacos anteriores dirigidos contra la miostatina fracasaron, en parte por su falta de selectividad. Apitegromab es un anticuerpo totalmente humano que se une a las formas precursoras de la miostatina y bloquea su activación sin afectar a otros miembros de la familia del TGF-beta. Ya ha mejorado la función motora en ensayos de atrofia muscular espinal.
EMBRAZE fue un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en siete centros de EE. UU. Incluyó a 102 adultos con sobrepeso u obesidad (IMC de 27 a 45) entre junio y septiembre de 2024. Los participantes recibieron tirzepatida, con titulación de 2,5 mg cada 4 semanas hasta un máximo de 15 mg semanales, más apitegromab intravenoso a 10 mg/kg cada 4 semanas (n=51) o placebo (n=51) durante 24 semanas. Alrededor del 82 % eran mujeres y la edad media era de unos 43 años. Se excluyó a las personas con diabetes, enfermedad cardiovascular y muchas otras afecciones. La masa magra se midió mediante DEXA, con una evaluación adicional en la semana 32.
Se alcanzó el criterio de valoración principal. Entre los 87 participantes que completaron el estudio y tenían exploraciones en la semana 24 (43 con apitegromab, 44 con placebo), la masa magra disminuyó 1,6 kg con apitegromab frente a 3,5 kg con placebo, una diferencia de 1,9 kg (IC del 80 %: 1,2-2,7; P nominal=0,0014). Esto supone una pérdida de masa magra un 54,9 % menor que con placebo. La pérdida de peso total fue similar (11,2 frente a 12,5 kg; P=0,29). La masa magra constituyó el 14,6 % de la pérdida de peso total con apitegromab frente al 30,2 % con placebo, mientras que la grasa constituyó el 85,3 % frente al 69,5 %.
La pérdida absoluta de grasa no difirió de forma significativa (8,5 frente a 8,0 kg; P=0,57). Los cambios en la grasa visceral, subcutánea y del tronco también fueron similares. En la semana 32, ocho semanas después de suspender ambos tratamientos, persistió una ventaja de masa magra de 0,9 kg (IC del 80 %: 0,3-1,5; P nominal=0,048). Los datos farmacocinéticos mostraron que los niveles de apitegromab y de miostatina latente alcanzaron una meseta hacia la semana 16, lo que concuerda con la unión al objetivo y la saturación con esta dosis. No surgieron diferencias notables en los marcadores cardiometabólicos ni en la función física.
Se produjeron eventos adversos en el 76 % del grupo de apitegromab y en el 71 % del grupo de placebo. Hubo eventos graves en 1 participante por grupo, y ninguno se consideró relacionado con apitegromab. Las náuseas (39 % frente a 31 %), la fatiga (25 % frente a 12 %) y la cefalea (22 % frente a 10 %) fueron más frecuentes con apitegromab, en su mayoría leves. Un participante del grupo de apitegromab abandonó el estudio tras un aumento de la creatina fosfocinasa después de un entrenamiento de fuerza intenso. Tres participantes (6 %) presentaron anticuerpos antifármaco transitorios de título bajo, sin reacciones de hipersensibilidad.
Se trata de una prueba de concepto, no de evidencia de mejor función ni de mejores resultados. Los análisis de eficacia se basaron en quienes completaron el estudio. El nivel de significación fue un laxo 20 % bilateral, sin corrección por multiplicidad, y el ensayo fue pequeño y mayoritariamente femenino. La actividad física no se registró de forma objetiva, y la DEXA no puede distinguir el músculo del tejido magro influido por el agua. Sigue sin comprobarse si la masa magra preservada se traduce en fuerza, movilidad o salud a largo plazo.
Hallazgos clave
- At week 24, lean mass loss was 1.6 kg with apitegromab versus 3.5 kg with placebo, a 1.9 kg difference (80% CI 1.2-2.7; nominal P=0.0014)
- Apitegromab retained 54.9% more lean mass relative to placebo while total weight loss was similar (11.2 vs 12.5 kg; P=0.288)
- Lean mass made up 14.6% of total weight loss with apitegromab versus 30.2% with placebo; fat made up 85.3% versus 69.5% (both P<0.0001)
- Absolute fat loss did not differ significantly (8.5 vs 8.0 kg; P=0.574); visceral and subcutaneous fat changes were similar between groups
- A lean mass advantage of 0.9 kg persisted at week 32, 8 weeks after stopping both drugs (80% CI 0.3-1.5; nominal P=0.048)
- Adverse events occurred in 76% (39/51) with apitegromab versus 71% (36/51) with placebo; serious events occurred in 1 of 51 in each arm, none related to apitegromab
- Fatigue (25% vs 12%) and headache (22% vs 10%) were more common with apitegromab; 3 of 51 (6%) had transient low-titer anti-drug antibodies
- No notable differences in cardiometabolic parameters or physical function were observed between groups
Metodología
EMBRAZE fue un ensayo de fase 2 aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, realizado en siete centros de EE. UU., que incluyó a 102 adultos de entre 18 y 65 años con sobrepeso u obesidad (NCT06445075). Los participantes recibieron tirzepatida con titulación hasta 15 mg semanales durante 24 semanas, junto con apitegromab intravenoso a 10 mg/kg o placebo cada 4 semanas, con un seguimiento exploratorio en la semana 32. El criterio de valoración principal, el cambio en la masa magra medida por DEXA en la semana 24, se analizó en los participantes que completaron el estudio (43 frente a 44) mediante regresión lineal ajustada por peso basal, masa magra basal, edad y sexo. Los valores de P bilaterales fueron nominales y descriptivos, con un nivel de significación del 20 %, intervalos de confianza del 80 % y sin ajuste por multiplicidad.
Limitaciones del estudio
El análisis principal incluyó únicamente a los participantes que completaron el estudio (los análisis de apoyo por intención de tratar fueron coherentes con los resultados), y el estudio fue pequeño, de corta duración y compuesto predominantemente por mujeres, con exclusión de las personas con diabetes y enfermedad cardiovascular. La actividad física no se midió de forma objetiva, la DEXA no permite distinguir los compartimentos musculares y se ve afectada por la hidratación, y el nivel de significación del 20 %, poco estricto y sin ajuste por multiplicidad, limita cómo deben interpretarse los intervalos de confianza. El peso basal fue algo mayor en el grupo placebo, aunque se ajustó en los modelos. Las declaraciones de financiación y de conflictos de intereses no figuraban en el texto proporcionado.
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