El tirzepatide reduce el peso corporal un 16%, pero su seguridad a largo plazo sigue siendo incierta

La obesidad afecta a cientos de millones de adultos en todo el mundo y aumenta sustancialmente el riesgo de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y otras comorbilidades. Las intervenciones en el estilo de vida por sí solas suelen producir resultados modestos y poco sostenidos, lo que impulsa el interés en opciones farmacológicas. El tirzepatida, un novedoso agonista dual de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), actúa simultáneamente sobre la regulación del apetito, el vaciamiento gástrico, el control glucémico y el metabolismo —un mecanismo que lo distingue de los agentes más antiguos que actúan únicamente sobre GLP-1, como la semaglutida.

Esta revisión Cochrane realizó búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS y dos registros de ensayos hasta diciembre de 2024. Nueve ECA que incluyeron a 7.111 adultos (edades medias de 36 a 65 años, principalmente de países de ingresos medios y altos) cumplieron los criterios de inclusión. Ocho estudios compararon tirzepatida (5–15 mg en inyección subcutánea semanal) con placebo; uno lo comparó directamente con semaglutida. Los estudios abarcaron desde 12 meses hasta 3,5 años. Siete ensayos se centraron en subgrupos específicos, incluidos pacientes con diabetes tipo 2, prediabetes, insuficiencia cardíaca crónica, apnea obstructiva del sueño y distintas poblaciones según origen racial. El riesgo de sesgo se evaluó mediante Cochrane RoB 1, y la certeza de la evidencia se graduó utilizando GRADE.

En el seguimiento a mediano plazo (12–18 meses), el tirzepatida produjo una reducción media del peso corporal un 16,03% mayor en comparación con el placebo (IC 95%: −18,91 a −13,14; 8 estudios, 6.317 participantes; evidencia de certeza moderada) y más que triplicó la proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso ≥5% (RR 3,60; IC 95%: 2,44–5,30; certeza moderada). El único estudio a largo plazo (3,5 años, 1.032 participantes) mostró una reducción de peso sostenida de aproximadamente el 15,66% frente al placebo (certeza moderada). Los eventos adversos no graves aumentaron moderadamente a mediano plazo (RR 1,33; certeza baja), mientras que los eventos adversos graves no mostraron diferencias clínicamente relevantes (RR 0,99; certeza muy baja). Los eventos adversos que llevaron a la retirada del tratamiento fueron más frecuentes con tirzepatida en términos absolutos, aunque con certeza baja. Los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y la mortalidad por todas las causas no mostraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los dos horizontes temporales. Las mejoras en la calidad de vida, aunque estadísticamente significativas en la escala de función física IWQOL-Lite-CT (~10 puntos), son de importancia clínica incierta.

La comparación directa con semaglutida (un solo estudio) no generó datos combinables, lo que limita las conclusiones sobre la efectividad comparativa entre estos agentes. Los autores de la revisión señalan que los nueve estudios incluidos contaron con una participación sustancial del fabricante en el diseño, la conducción, el análisis o la comunicación de resultados —un conflicto de interés uniforme que exige cautela al interpretar la magnitud de los beneficios reportados y la minimización de los daños.

Para los clínicos y los pacientes, el tirzepatida representa un avance farmacológico significativo en el tratamiento de la obesidad, especialmente para quienes no han logrado resultados adecuados con la modificación del estilo de vida por sí sola. Sin embargo, la ausencia de evidencia independiente a largo plazo, los datos limitados sobre poblaciones poco representadas y la incertidumbre en torno a la tolerabilidad sostenida moderan el entusiasmo. La revisión subraya la necesidad urgente de ensayos independientes financiados con fondos públicos para validar estos hallazgos.