El deterioro cognitivo en la ELA se asocia a patrones diferenciados de células cerebrales según la región

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ha sido considerada durante mucho tiempo una enfermedad de las neuronas motoras, pero una proporción significativa de los pacientes también desarrolla deterioro cognitivo, particularmente en el lenguaje y la función ejecutiva. Comprender por qué algunos pacientes desarrollan un tipo de deterioro cognitivo mientras que otros desarrollan otro ha sido una pregunta sin respuesta durante mucho tiempo, con implicaciones directas para el pronóstico y el tratamiento.

Investigadores del New York Genome Center, la Columbia University y la University of Edinburgh utilizaron un sofisticado enfoque multiómico para abordar esta cuestión. Integraron la transcriptómica espacial —que mapea la expresión génica en ubicaciones físicas específicas del tejido— con la secuenciación de RNA de núcleo único en regiones de la corteza prefrontal en una cohorte de pacientes con ELA estratificada cognitivamente. Esto les permitió vincular los subtipos cognitivos clínicos con cambios celulares y moleculares específicos en el cerebro.

Los resultados revelan una divergencia notable entre los subtipos cognitivos. La disfunción ejecutiva se asoció con una reducción de la actividad mitocondrial y una disminución de la señalización sináptica específicamente en las neuronas de capas profundas de la corteza prefrontal dorsolateral —una región central para la planificación, la toma de decisiones y la memoria de trabajo—. En contraste, los déficits relacionados con el lenguaje se vincularon a un patrón difuso y panregional de anomalías gliales y vasculares, lo que sugiere un mecanismo de enfermedad fundamentalmente diferente.

Cabe destacar que el estudio también identificó características compartidas entre los fenotipos motores y cognitivos, incluida una respuesta de gliosis multicelular —una forma de inflamación reactiva que involucra múltiples tipos de células gliales—, lo que sugiere un hilo patológico común incluso en medio de la heterogeneidad clínica. Estos hallazgos fueron validados mediante imágenes multiplexadas.

Para el campo de la longevidad y el envejecimiento, este trabajo es relevante porque la ELA y la demencia frontotemporal (DFT) relacionada representan algunos de los fenotipos neurodegenerativos del envejecimiento más agresivos. Identificar los factores celulares específicos de cada fenotipo podría permitir estrategias terapéuticas más dirigidas y un mejor desarrollo de biomarcadores para las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad en general.