Un nuevo fármaco contra el cáncer selectivo para mTORC1 controla la enfermedad en el 64 % de los pacientes con poca hiperglucemia
En un ensayo de fase 1 con 57 pacientes, RMC-5552 bloqueó mTORC1 sin afectar a mTORC2. La hiperglucemia fue de solo un 4 %, y un enjuague bucal de tacrolimus redujo la mucositis.
Resumen
Los fármacos más antiguos contra el cáncer que bloquean mTOR están limitados por sus efectos secundarios, sobre todo la hiperglucemia (nivel alto de azúcar en sangre) y las llagas bucales dolorosas. RMC-5552 es un fármaco nuevo diseñado para bloquear solo uno de los complejos de mTOR (mTORC1) y respetar el otro (mTORC2), lo que ayuda a controlar el nivel de azúcar en sangre. En un ensayo en humanos de primera fase, 57 personas con tumores sólidos avanzados recibieron infusiones intravenosas semanales. Las llagas bucales (49 %), las náuseas (44 %) y la fatiga (42 %) fueron los efectos secundarios más frecuentes relacionados con el fármaco. La hiperglucemia ocurrió en solo el 4 % de los pacientes y no limitó la dosificación. Un enjuague bucal con tacrolimus redujo las llagas bucales del 65 % al 31 % con dosis intermedias. En general, el 64 % de los pacientes tuvo la enfermedad controlada, y una mujer con cáncer de endometrio presentó una respuesta completa que duró más de seis meses. Se trata de evidencia en fase temprana, pero respalda la selección dirigida de mTORC1.
Resumen detallado
La vía PI3K/mTOR controla el crecimiento celular, la supervivencia y la síntesis de proteínas, y está hiperactivada en muchos cánceres. Las alteraciones genómicas en esta vía se producen en aproximadamente el 38 % de los tumores, y la pérdida de la proteína PTEN se observa en cerca del 30 % de los tumores sólidos, aunque las mutaciones de PTEN se encuentran solo en un 6 % a 9 %. Los fármacos existentes se han quedado cortos. Los rapálogos, como everolimus y temsirolimus, inhiben 4EBP1 de forma incompleta y causan mucositis. Los inhibidores pan-mTOR competitivos con el ATP, como sapanisertib, bloquean mTORC2 y Akt, lo que provoca hiperglucemia frecuente, que aun así alcanzó el 33 % al añadir metformina.
RMC-5552 es el primer ejemplo clínico de un inhibidor de mTOR biestérico de tercera generación. Une la rapamicina a un inhibidor del sitio del ATP, de modo que actúa tanto sobre el sitio alostérico como sobre el sitio activo de mTORC1. Suprime con potencia la fosforilación tanto de 4EBP1 como de la cinasa S6 y es unas 40 veces más selectivo para mTORC1 que para mTORC2 en ensayos celulares. El objetivo es lograr una fuerte actividad antitumoral sin los efectos de resistencia a la insulina asociados a la inhibición de mTORC2, además de una menor retroalimentación de los receptores tirosina cinasa.
Fue un estudio abierto, multicéntrico, de primera administración en humanos y con escalada de dosis (NCT04774952), en adultos con tumores sólidos avanzados. Cincuenta y siete pacientes recibieron RMC-5552 en infusión intravenosa semanal de 1,6 a 16 mg. Los investigadores evaluaron la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar. También probaron un enjuague bucal de tacrolimus (TM) como profilaxis de la mucositis y siguieron el ADN tumoral circulante (ctDNA) para detectar cambios en las variantes de la vía PI3K/mTOR.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron mucositis (49 %), náuseas (44 %) y fatiga (42 %). La hiperglucemia relacionada con el tratamiento se produjo solo en el 4 % de los pacientes y no limitó la dosis. Esto contrasta con las altas tasas de hiperglucemia descritas con los inhibidores pan-mTOR y respalda la idea de que preservar mTORC2 mantiene la regulación de la glucosa a dosis clínicamente activas.
Se probó el TM porque el tacrolimus compite por la unión a FKBP12 y se predijo que bloquearía localmente en la boca el mecanismo del fármaco. Entre 8 y 12 mg, la mucositis se presentó en el 65 % de los pacientes sin TM y en el 31 % con TM. Esto es coherente con un efecto dependiente del mecanismo. El texto del que dispongo no detalla cómo se asignó a los pacientes al TM, por lo que debe considerarse prometedor pero preliminar.
En cuanto a la eficacia, la tasa de control de la enfermedad fue del 64 %. Una paciente con cáncer de endometrio con alteraciones de PTEN y PIK3CA tuvo una respuesta completa, que seguía en curso a más de seis meses según el corte de datos de junio de 2024. El ctDNA mostró eliminación de variantes seleccionadas de la vía PI3K/mTOR, lo que también concuerda con una actividad selectiva sobre la diana. Hay que tener en cuenta importantes salvedades. Se trata de un estudio de fase 1 de un solo grupo, con una población heterogénea y sin grupo control, y la tasa de control de la enfermedad es una medida de eficacia modesta. Revolution Medicines patrocinó el ensayo y varios autores son empleados de la empresa. Los hallazgos respaldan nuevas investigaciones, en monoterapia o en combinación, en cánceres impulsados por PI3K/mTOR, pero no demuestran un beneficio en la supervivencia.
Hallazgos clave
- Phase 1 dose escalation enrolled 57 patients with advanced solid tumors, treated with weekly IV RMC-5552 at 1.6–16 mg
- Most common treatment-related adverse events were mucositis (49%), nausea (44%), and fatigue (42%)
- Treatment-related hyperglycemia occurred in only 4% of patients and was not dose limiting, versus 33% reported for sapanisertib plus metformin
- At 8–12 mg, mucositis was 65% without tacrolimus mouthwash versus 31% with it
- Disease control rate was 64% across the study population
- One patient with PTEN- and PIK3CA-altered endometrial cancer achieved a complete response, ongoing more than 6 months at the June 2024 data cut
- ctDNA showed clearance of selected PI3K/mTOR pathway variants, consistent with on-mechanism antitumor activity
Metodología
Se trató de un ensayo de fase 1 de escalada de dosis, abierto, multicéntrico y en humanos por primera vez (NCT04774952), con RMC-5552 en monoterapia en 57 adultos con tumores sólidos avanzados. Los pacientes recibieron infusiones intravenosas semanales de 1,6 a 16 mg. Los criterios de valoración principales fueron la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética, y como evaluación secundaria se analizó la actividad preliminar, incluida la tasa de control de la enfermedad y la dinámica del ctDNA. Se evaluó la profilaxis con colutorio de tacrolimus para la mucositis, y los resultados se presentaron de forma descriptiva según el nivel de dosis. El texto del que dispongo no incluía los métodos estadísticos detallados ni el análisis completo de la toxicidad limitante de la dosis.
Limitaciones del estudio
Se trata de un ensayo de fase 1 temprano, de un solo brazo, realizado en una población heterogénea de 57 pacientes y sin grupo de control, por lo que las señales de eficacia, como la tasa de control de la enfermedad del 64 % y una única respuesta completa, son preliminares. La comparación del enjuague bucal se realizó entre subgrupos por rango de dosis y debe considerarse generadora de hipótesis. El estudio fue patrocinado por Revolution Medicines, y varios de los autores son empleados de la empresa.
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