Atacar las mitocondrias tras la terapia con mTOR elimina células tumorales resistentes a los fármacos

Uno de los mayores desafíos en el tratamiento del cáncer es la enfermedad residual mínima (ERM): el pequeño reservorio de células que sobrevive a la terapia dirigida y que, con el tiempo, impulsa la recaída tumoral. En cánceres impulsados por mTOR, como los tumores del complejo de esclerosis tuberosa, el cáncer de vejiga, el carcinoma hepatocelular y el carcinoma de células renales, las terapias basadas en rapamicina pueden provocar una reducción tumoral inicial considerable; sin embargo, los tumores vuelven a crecer de manera sistemática una vez finalizado el tratamiento. Comprender la biología de estas células persistentes es fundamental para desarrollar estrategias que permitan eliminarlas.

Este estudio generó sistemáticamente 11 modelos de líneas celulares persistentes a rapamicina (RP) y de ERM: 9 in vitro mediante exposición crónica a rapamicina, y 2 a partir de tumores de ratones singénicos tratados in vivo con rapamicina o con el inhibidor biestérico de mTORC1 de nueva generación RMC-6272. Todas las líneas RP mostraron resistencia completa a la rapamicina (IC50 >100 nM) y resistencia variable a los inhibidores biestéricos. La secuenciación del exoma completo identificó mutaciones en MTOR en el sitio FRB S2035 en 4 de las 7 líneas secuenciadas, lo que confirma que el deterioro directo de la unión al fármaco es un mecanismo; sin embargo, 3 líneas no presentaron mutaciones en MTOR, lo que indica la existencia de mecanismos adicionales de persistencia no genéticos.

El perfil multi-ómico integral (RNA-seq, metabolómica, proteómica y fosfoproteómica) reveló una reprogramación metabólica consistente y drástica en todos los modelos de RP/ERM: un cambio que se aleja de la glucólisis y se orienta hacia la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Las células persistentes mostraron un mayor consumo de oxígeno, niveles más elevados de ATP, un potencial de membrana mitocondrial aumentado y aproximadamente el doble de mitocondrias por célula. La oligomicina (un bloqueador de la ATP sintasa) redujo el ATP entre un 80 y un 90 % en las células RP, pero solo un ~20 % en las líneas parentales, lo que confirma la dependencia de OXPHOS. MYC emergió como el factor de transcripción central que impulsa la regulación positiva mitocondrial, y la actividad del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF también se encontró notablemente aumentada en las células persistentes.

De manera crítica, esta reconfiguración metabólica creó nuevas vulnerabilidades. La combinación de inhibidores biestéricos de mTORC1 con IACS-010759 (un inhibidor del complejo I mitocondrial que bloquea OXPHOS) o AU-15330 (un inhibidor de SWI/SNF) produjo una muerte celular sinérgica pronunciada específicamente en células RP/ERM. Desde el punto de vista mecanístico, esta muerte celular se produjo a través de la cuproptosis, una forma de muerte celular dependiente del cobre caracterizada recientemente, que implica la agregación de proteínas mitocondriales lipoiladas. La dependencia de las células persistentes de OXPHOS las hace especialmente susceptibles a la toxicidad del cobre cuando la función mitocondrial se ve sometida a un estrés adicional.

Estos hallazgos tienen implicaciones traslacionales directas: los pacientes que reciben terapia prolongada con rapalogs y que desarrollan ERM o persistencia podrían beneficiarse de un tratamiento secuencial o concurrente con inhibidores de OXPHOS o inhibidores de SWI/SNF combinados con inhibidores biestéricos de mTORC1 más potentes. No obstante, el trabajo se llevó a cabo principalmente en líneas celulares y modelos murinos, por lo que será necesaria una validación clínica.