El ensayo WHI de 15 años concluye que la terapia hormonal no altera los biomarcadores sanguíneos del Alzheimer

La pregunta de si la terapia hormonal (TH) protege contra la enfermedad de Alzheimer (EA) o la acelera en mujeres posmenopáusicas ha sido debatida durante décadas, pero la evidencia biológica sólida procedente de ensayos aleatorizados que midan biomarcadores en sangre de forma directa ha sido escasa. Este análisis secundario del Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) representa uno de los intentos más rigurosos hasta la fecha para responder esa pregunta, aprovechando el diseño aleatorizado de los ensayos WHI originales y biomarcadores plasmáticos de EA medidos recientemente en muestras de sangre archivadas recolectadas con casi 15 años de diferencia.

El estudio incluyó a 7.479 mujeres posmenopáusicas cognitivamente no deterioradas de entre 65 y 79 años, procedentes de 39 centros clínicos de EE. UU., entre 1996 y 1999. Para este análisis de biomarcadores, 2.784 mujeres contaban con mediciones plasmáticas basales, y 967 de ellas tuvieron una segunda extracción de sangre en 2012-2013, con una media de 15,1 años después (DE 0,6). La edad media en la inclusión fue de 69,9 años (DE 3,8) y de 84,2 años en la visita de seguimiento. La muestra fue racialmente diversa: 73,1 % blanca, 18,5 % negra, 7,3 % hispana/latina, 4,7 % asiática y proporciones menores de otros grupos. Las mujeres participaron en uno de dos ensayos aleatorizados doble ciego: estrógenos equinos conjugados (CEE) orales a 0,625 mg/día frente a placebo para mujeres con histerectomía previa, o CEE más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/día frente a placebo para mujeres con útero intacto.

Cinco biomarcadores plasmáticos fueron medidos en el University of Minnesota Advanced Research and Diagnostics Laboratory en 2024 mediante ensayos Simoa de última generación: p-tau217 (ALZpath Simoa v2), p-tau181 (Simoa v2), cociente Aβ42:Aβ40, GFAP y NfL. Los biomarcadores fueron transformados en log₂ y estandarizados antes del análisis. Se utilizaron modelos lineales de efectos mixtos con interceptos y pendientes aleatorios y una matriz de covarianza no estructurada para estimar las tasas de cambio por década según el grupo de tratamiento. Los modelos fueron ponderados para el diseño de muestreo de biomarcadores y ajustados por la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) variable en el tiempo.

Los cinco biomarcadores mostraron un empeoramiento significativo —indicativo de acumulación de patología de Alzheimer— en todos los grupos de tratamiento a lo largo de los 15 años de seguimiento, en consonancia con la trayectoria esperada del envejecimiento. Sin embargo, los términos críticos de interacción tratamiento-por-tiempo no fueron significativos para ningún biomarcador en ninguno de los dos ensayos. Ni el CEE solo ni el CEE más acetato de medroxiprogesterona aceleraron ni frenaron la progresión de ningún biomarcador de EA en comparación con el placebo. Los intervalos de confianza del 95 % para todos los coeficientes beta (que representan la tasa diferencial de cambio por década en los grupos de TH frente a placebo) cruzaron el cero, lo que indica que no hubo diferencias estadísticamente significativas.

Los autores señalan varias limitaciones importantes. Las formulaciones de TH del WHI —CEE oral a dosis relativamente altas— pueden no generalizarse a los regímenes modernos que utilizan dosis más bajas, estradiol transdérmico o progesterona micronizada. Ambos ensayos se interrumpieron de forma anticipada (el brazo combinado en 2002 y el de estrógenos solos en 2004) debido a señales de daño, y la adherencia disminuyó con el tiempo, lo que podría haber diluido cualquier efecto biológico sobre los biomarcadores medidos años después de la discontinuación. Solo se dispuso de dos puntos de extracción de sangre, lo que impidió el análisis de trayectorias longitudinales. La submuestra de biomarcadores también mostró asociaciones atenuadas y no significativas de la TH con la incidencia de deterioro cognitivo leve (DCL)/demencia en comparación con la cohorte completa del WHIMS, lo que sugiere ciertos efectos de selección. A pesar de la aleatorización robusta, el ensayo de estrógenos solos presentó desequilibrios basales menores en diabetes, hipertensión y colesterol HDL entre los grupos.