Longevity & AgingDos dianas farmacológicas contra la leucemia, PRMT5 y LSD1, se unen para empujar a las células de la LMA a diferenciarse y morir
Las células de la leucemia mieloide aguda (LMA) no logran madurar y siguen multiplicándose. Los investigadores realizaron un cribado químico para identificar fármacos que actúen en conjunto con la inhibición de PRMT5, una estrategia eficaz contra la LMA pero tóxica cuando se lleva demasiado lejos. Descubrieron que los inhibidores de LSD1 tienen una fuerte sinergia con los inhibidores de PRMT5 en varias líneas celulares de LMA y en ratones. Juntos, los fármacos desencadenaron la diferenciación mieloide, ralentizaron la división celular e indujeron una apoptosis dependiente de p53. La inhibición de PRMT5 alteró el empalme de MDM4, lo que aumentó la actividad de p53, mientras que la inhibición de LSD1 modificó principalmente la expresión génica. Después, el equipo creó seis moléculas híbridas, las primeras de su clase, que bloquean ambas enzimas. El compuesto principal, MC4455, reprodujo en células los efectos de la combinación sobre la expresión génica, el empalme y la diferenciación. Estos resultados son preclínicos, pero apuntan hacia una nueva forma de tratar la LMA.
