Longevity & AgingUn nuevo inhibidor de NLRP3 bloquea la inflamación por una vía distinta a la de MCC950
La inflamación crónica impulsa muchas enfermedades asociadas al envejecimiento, y el inflamasoma NLRP3 es un desencadenante clave. La mayoría de los fármacos contra NLRP3 que están en desarrollo copian el MCC950, que tiene limitaciones conocidas, entre ellas una actividad débil frente a algunas mutaciones de NLRP3 que causan enfermedad. Los investigadores caracterizaron el BAL-0028, un compuesto de indazol hallado mediante un cribado de una biblioteca codificada por DNA, y su derivado BAL-0598. Ambos inhiben NLRP3 en células humanas y de primates con potencia nanomolar, sin efecto sobre los inflamasomas AIM2, NLRC4 o NLRP1 a concentraciones inferiores a 10 μM. No bloquean la actividad ATPasa de NLRP3 y se unen al dominio NACHT en un sitio distinto del bolsillo del MCC950. Apenas actúan sobre NLRP3 de ratón, rata, perro o conejo, pero el BAL-0598 funcionó en ratones con NLRP3 humanizado. Ambos superaron al MCC950 frente a determinadas mutaciones hiperactivas.
