Tu metaboloma revela a qué velocidad envejeces y qué factores del estilo de vida lo impulsan

Los relojes epigenéticos se encuentran entre las medidas más utilizadas del envejecimiento biológico, pero se sabe poco sobre la fisiología que los sustenta. Los metabolitos plasmáticos son moléculas pequeñas que reflejan la actividad génica, la dieta y las exposiciones ambientales, y cambian más rápido que la metilación del DNA. Este estudio buscó determinar qué metabolitos siguen a cinco biomarcadores de envejecimiento epigenético, si las puntuaciones basadas en metabolitos se relacionan con el deterioro de la salud en la vida real y qué factores del estilo de vida las determinan. El objetivo era que el envejecimiento epigenético fuera más interpretable y más accionable.

Los datos principales procedieron de la West China Health and Aging Cohort, que reclutó a 10 626 adultos de 54 años o más que vivían en la comunidad. La Fase Uno utilizó a 778 participantes con datos tanto de metilación como metabolómicos. Se calcularon cinco biomarcadores: HorvathAge, HannumAge, DNAmPhenoAge, DunedinPACE y la longitud de los telómeros basada en la metilación del DNA (DNAmTL). Mediante UPLC-MS/MS dirigida se cuantificaron 221 metabolitos plasmáticos. Se construyeron firmas metabólicas con regresión de red elástica (elastic net), con una división entrenamiento/prueba de 8:2. La Fase Dos utilizó a 5439 participantes que no se solapaban con los anteriores, y una cohorte independiente de salud ósea (200 para las firmas y 945 para los fenotipos) permitió la replicación.

En los modelos ajustados, 92 metabolitos se asociaron de forma nominal con al menos un biomarcador, y 13 superaron la corrección por tasa de falsos descubrimientos. DunedinPACE tuvo cinco, entre ellos L-serina, glicina, ácido miristoleico, ácido palmitoleico y un sulfato de ácido biliar. HorvathAge tuvo cuatro (incluidos L-tirosina y ácido cólico), DNAmTL tres y DNAmPhenoAge uno. Las vías enriquecidas estuvieron relacionadas con el metabolismo energético, la antioxidación y la inflamación. En todos los biomarcadores, la biosíntesis de arginina, la biosíntesis de aminoácidos de cadena ramificada, la biosíntesis de ácidos biliares primarios y el metabolismo de glicina, serina y treonina siguieron siendo significativos.

La red elástica seleccionó 70 metabolitos en total, 32 de ellos para DunedinPACE. La D-xilosa, el ácido glicolitocólico y el ácido ursodesoxicólico aparecieron en cuatro de las cinco firmas. Las firmas se correlacionaron con sus biomarcadores con r = 0,33–0,45 en el entrenamiento y r = 0,21–0,36 en la prueba, y explicaron entre el 4,4 % y el 13,0 % de la varianza en el conjunto de prueba. En la cohorte externa se replicaron las firmas de DNAmPhenoAge, DunedinPACE y DNAmTL (r = 0,18–0,29, p < 0,05). Siete metabolitos coincidieron con relojes metabólicos ya establecidos, y cinco coincidieron en la dirección en todos ellos.

En la Fase Dos, las firmas metabólicas de la aceleración de la edad epigenética mostraron 279 asociaciones significativas tras la corrección por FDR con fenotipos relacionados con el envejecimiento. DunedinPACE tuvo la mayor cantidad (68), seguido de DNAmPhenoAA (64), HorvathAA (53), DNAmTLadjAge (48) y HannumAA (46). Las asociaciones fueron más fuertes con indicadores renales, hepáticos y metabólicos, y los cálculos biliares, la enfermedad renal crónica y la hepatitis se vincularon con varias firmas. El tabaquismo, el alcohol, el IMC y la actividad física se asociaron con las firmas, y el IMC fue el más consistente. En comparación, las medidas epigenéticas por sí solas dieron únicamente 44 asociaciones significativas, y ninguna para HannumAA.

Se aplican varias salvedades. Las firmas metabólicas explicaron solo una parte modesta de la varianza de la edad epigenética, y las de HorvathAge y HannumAge no se replicaron externamente. La Fase Uno fue pequeña (778), la población eran adultos mayores chinos y la cohorte de replicación se limitó a personas con masa ósea normal o reducida. Los fenotipos fueron en parte autodeclarados y los análisis son de asociación, por lo que la causalidad y la capacidad de respuesta a los cambios en el estilo de vida siguen sin comprobarse.