Por qué tratar la sarcopenia exige una estrategia multidiana

As las poblaciones mundiales envejecen, la sarcopenia —caracterizada por la disminución de la masa muscular, la fuerza y la función física— ha surgido como un desafío crítico de salud pública, con un costo estimado de 18 mil millones de dólares al año solo en Estados Unidos. A pesar de décadas de investigación, no existe ninguna terapia farmacológica aprobada, y las intervenciones de estilo de vida (ejercicio de resistencia, optimización de proteínas) ofrecen solo una protección parcial. Esta revisión, presentada en el simposio 2025 de la Australian Physiological Society y publicada en The Journal of Physiology, reúne a expertos en biología muscular para evaluar qué mecanismos celulares y moleculares deberían priorizarse en el desarrollo terapéutico.

En cuanto a la proteostasis, los autores destacan una paradoja contraintuitiva: aunque la señalización anabólica está atenuada en el músculo envejecido, la actividad basal de mTORC1 se encuentra paradójicamente elevada. Esta sobreactivación crónica suprime la autofagia y genera una inhibición por retroalimentación de PKB/Akt, lo que agrava la atrofia. El catabolismo deteriorado de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) y la liberación de aminoácidos impulsada por la denervación desde el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) se proponen como contribuyentes mecanicistas. La rapamicina (actualmente en ensayos de Fase 2a en adultos mayores), la urolitina A (con datos positivos de un ECA de Fase 2 para la resistencia muscular) y la inhibición de 15-PGDH (que restaura la señalización de PGE2 mediada por PKB/Akt) se destacan como vías prometedoras, aunque con cautela.

En el microambiente muscular, los progenitores fibro-adipogénicos (FAPs) emergen como arquitectos clave de la fibrosis relacionada con la edad. Normalmente eliminados por macrófagos proinflamatorios tras una lesión, los FAPs se acumulan en el músculo envejecido debido a una apoptosis mediada por TNFα deteriorada y a un cambio hacia el predominio de macrófagos antiinflamatorios, lo que promueve la fibrosis de la ECM impulsada por TGFβ. La ECM del músculo envejecido se vuelve más rígida y menos reactiva mecánicamente, lo que deteriora la transmisión de fuerza y la mecanotransducción. Las células madre musculares (MuSCs) se ven afectadas por una mayor señalización de p16, p38-MAPK, JAK-STAT y p53, agravada por un nicho hostil con FGF2 elevado, citocinas proinflamatorias y rigidez de la ECM —todo lo cual reduce su capacidad regenerativa.

La salud de las neuronas motoras recibe una atención considerable. La denervación progresiva, la fragmentación de la NMJ y la pérdida de neuronas motoras se identifican como contribuyentes tempranos y potentes a la atrofia muscular —posiblemente anteriores a los cambios intrínsecos de las fibras musculares. La neuroinflamación impulsada por la microglía, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial forman ciclos que se refuerzan mutuamente y aceleran la degeneración de las neuronas motoras. La disminución de las hormonas sexuales (testosterona, estrógeno, DHEA) añade otra capa sistémica, y las diferencias por sexo en las trayectorias de la sarcopenia subrayan la necesidad de intervenciones específicas. Las fibras musculares con características senescentes que expresan Cdkn1a y secretan factores SASP perturban aún más el entorno local y las células vecinas.

Los autores concluyen que la naturaleza multifactorial de la sarcopenia exige soluciones igualmente multifactoriales. Los avances en la ingeniería de cápsides AAV, la administración de fármacos dirigida por anticuerpos, la transcriptómica unicelular y espacial, y los senolíticos están abriendo nuevas ventanas terapéuticas. La variación individual en genética, sexo, niveles de actividad, nutrición y comorbilidades probablemente determinará qué mecanismo predomina en cada paciente, lo que apunta hacia marcos de medicina de precisión para el tratamiento de la sarcopenia.