Por qué la medicina cardiovascular debe reconstruirse en torno a la biología de las mujeres

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en las mujeres. Las mujeres también viven más que los hombres, pero tienen más probabilidades de desarrollar enfermedades crónicas y de vivir con discapacidad a largo plazo. Aun así, los paradigmas de diagnóstico, predicción del riesgo y tratamiento se basan principalmente en estudios en los que los hombres están sobrerrepresentados. Esta Perspective de Nature Medicine, elaborada por equipos de Utrecht, París y UCLA, sostiene que cerrar esta brecha requiere comprender la biología con sesgo sexual, y no solo incluir a más mujeres en los ensayos.

Los autores describen un ciclo de inequidad que se refuerza a sí mismo. Las mujeres se presentan con mayor frecuencia con síntomas atípicos, como náuseas, fatiga y dolor entre los omóplatos. Con más frecuencia tienen aterosclerosis difusa y erosión de la placa, que las técnicas de imagen convencionales detectan mal. La troponina basal es más baja en las mujeres, por lo que los puntos de corte uniformes pueden ocultar una lesión. Los umbrales específicos por sexo reclasifican aproximadamente cinco veces más mujeres que hombres, pero las brechas en el tratamiento y en los resultados persisten. Las mujeres están subrepresentadas en los ensayos en relación con la prevalencia de la enfermedad y los abandonan con más frecuencia, a menudo en el contexto de reacciones adversas a los fármacos. Esto deja a los ensayos sin la potencia estadística suficiente para extraer conclusiones estratificadas por sexo.

La fisiología también difiere. Las mujeres tienen una masa cardíaca alrededor de un 26 % menor y una masa del ventrículo izquierdo alrededor de un 34 % menor, y una fracción de eyección entre un 2 y un 7 % mayor. También tienen una duración del QRS de 4 a 10 ms más corta, un intervalo QT más largo y arterias coronarias epicárdicas más pequeñas, incluso después de ajustar por el tamaño corporal. Un mayor flujo sanguíneo miocárdico en reposo reduce la reserva de flujo coronario medida, sin que haya peor resistencia microvascular. Los autores proponen que una mayor tensión de cizallamiento podría favorecer placas difusas, fibrosas y propensas a la erosión. Señalan que esta hipótesis aún no está establecida. Las complicaciones del embarazo y la menopausia añaden riesgo a lo largo de la vida.

Las afecciones de predominio femenino ilustran la brecha de evidencia. La disección coronaria espontánea representa entre el 1 y el 4 % de los síndromes coronarios agudos, pero hasta el 35 % de los infartos en mujeres menores de 50 años, con una recurrencia cercana al 10 %. El síndrome de takotsubo afecta a mujeres hasta en el 90 % de los casos, con una mortalidad intrahospitalaria del 2 al 5 % y una recurrencia del 5 al 10 %. Alrededor del 30–50 % de las personas con angina carecen de enfermedad coronaria obstructiva, y las pruebas invasivas detectan trastornos vasomotores en el 70–90 % de ellas. Los tratamientos para estas afecciones se extrapolan en gran medida de la enfermedad obstructiva.

Las respuestas al tratamiento también parecen diferir según el sexo. Las mujeres podrían beneficiarse de dosis más bajas de inhibidores de la ECA y de ARA II. En REBOOT, los betabloqueantes se asociaron con un riesgo un 45 % mayor de muerte, reinfarto u hospitalización por insuficiencia cardíaca en mujeres con fracción de eyección preservada tras un infarto de miocardio. Los análisis de subgrupos sugieren que sacubitril-valsartán podría beneficiar más a las mujeres con HFpEF que a los hombres en los resultados compuestos de insuficiencia cardíaca, aunque esto solo genera hipótesis. La terapia de resincronización cardíaca ayuda a las mujeres con duraciones del QRS más cortas (130–149 ms) que a los hombres. Las mujeres reciben solo alrededor del 20–25 % de los dispositivos de asistencia ventricular izquierda y presentan más complicaciones hemorrágicas y accidentes cerebrovasculares.

La hoja de ruta propuesta abarca varias áreas. El trabajo preclínico debe incluir ambos sexos y usar modelos como los Four Core Genotypes. Debe emplear medios sin rojo fenol y realizar cariotipado de las líneas de iPSC. Se deben usar enfoques multiómicos para encontrar mecanismos específicos de cada sexo; por ejemplo, una gran proporción de las proteínas circulantes (alrededor del 70 %, según se informa) difiere en abundancia entre mujeres y hombres, y la señalización de TGF-β es una vía candidata. Los umbrales de los biomarcadores deben tener en cuenta el sexo, y los dispositivos deben reutilizarse o rediseñarse para la anatomía femenina, como el reductor del seno coronario y los andamiajes para la disección coronaria espontánea. Los ensayos necesitan un reclutamiento informado por el sexo y análisis estratificados por sexo especificados de antemano, con emulación de ensayos objetivo para las terapias existentes. Por tratarse de una Perspective, es una síntesis narrativa, no una revisión sistemática, y varios mecanismos siguen siendo hipótesis.