La Terapia con DAV Revierte el Envejecimiento Cardíaco Prematuro en Niños con Enfermedad de Ventrículo Único

El síndrome de corazón izquierdo hipoplásico (HLHS, por sus siglas en inglés) obliga al ventrículo derecho a actuar como la única bomba sistémica, exponiéndolo a hipoxia crónica y sobrecarga de volumen. A pesar de las cirugías paliativas por etapas, aproximadamente la mitad de los pacientes con HLHS progresan hacia insuficiencia cardíaca mediante mecanismos que hasta ahora se comprendían mal. Este estudio se propuso cartografiar el panorama celular y molecular del microentorno ventricular derecho en el HLHS a lo largo de la progresión de la enfermedad y en respuesta a la descarga mecánica.

El equipo recolectó tejido ventricular derecho de 21 pacientes con HLHS en distintos momentos: prequirúrgico (Etapa I), post-Glenn (Etapa II), post-Fontan (Etapa III) y post-DAV, junto con controles donantes emparejados por edad. Se generaron 314.192 perfiles de RNA de núcleos individuales y se aplicó transcriptómica espacial tanto mediante arrays (Visium) como por hibridación in situ (Xenium) para determinar la identidad y localización celular dentro del miocardio. Tres muestras apareadas pre/post-DAV permitieron comparaciones dentro del mismo paciente.

El hallazgo central fue que los cardiomiocitos del HLHS presentan senescencia prematura. Incluso pacientes jóvenes con HLHS (de 0 a 9 años) obtuvieron puntuaciones más altas en las firmas génicas de envejecimiento y senescencia que los controles de la misma edad, y esta senescencia también se detectó en cardiomiocitos derivados de iPSC de pacientes con HLHS, lo que demuestra un defecto celular intrínseco más que una respuesta puramente ambiental. Se identificaron tres estados de cardiomiocitos: un CM1 sano (enriquecido en donantes), un CM2 bajo estrés y un estado CM3 profundamente senescente, hipertrófico e isquémico, que se asemejaba estrechamente a los cardiomiocitos de zonas de infarto de miocardio en adultos. Los marcadores de senescencia p16, p21 y 53BP1 fueron confirmados inmunohistoquímicamente en el tejido de HLHS, pero no en el tejido control.

Más allá de los cardiomiocitos, la transcriptómica espacial reveló un nicho microvascular senescente compuesto por subtipos específicos de células endoteliales (EC4), pericitos (PC2), fibroblastos (FB5) y macrófagos (MP3) agrupados alrededor de los lechos capilares. Estas poblaciones compartían un programa génico central de senescencia que incluía STAT3, MYC, SOCS3 y genes de respuesta al daño del DNA, lo cual es compatible con la señalización JAK-STAT/SASP. Los fibroblastos con YAP elevado y las firmas transcripcionales asociadas a hipoxia fueron características prominentes de este nicho. Cabe destacar que este perfil senescente se asemejaba al miocardio adulto post-infarto, pero era distinto al de la miocardiopatía dilatada pediátrica, lo que implica fuertemente a la hipoxia —más que a la insuficiencia cardíaca generalizada— como el factor desencadenante de la senescencia.

El soporte con DAV produjo una notable reversión de estos estados celulares patológicos. Las puntuaciones de los genes de senescencia disminuyeron en las muestras apareadas pre/post-DAV, la abundancia del estado isquémico CM3 cayó entre un 60 y un 80 %, y las poblaciones del nicho microvascular senescente descendieron hasta niveles cercanos a los controles. La hipertrofia de los cardiomiocitos también disminuyó, vinculando la reducción de la carga mecánica con la atenuación de la senescencia. Estos hallazgos sugieren que el nicho senescente es dinámico y al menos parcialmente reversible, lo que abre una ventana para la intervención terapéutica en el HLHS y potencialmente en otras formas de insuficiencia cardíaca impulsadas por isquemia.